Modélisation in vitro des troubles psychiatriques résistants aux médicaments à l'aide de cellules pluripotentes induites

Le trouble dépressif majeur (TDM), qui touche environ 300 millions de personnes, est un fardeau médical et économique majeur pour la société d'aujourd'hui. Une réponse insatisfaisante aux antidépresseurs actuels contribue à l'énorme fardeau de santé publique du TDM. De manière critique, environ 30% des patients atteints de TDM développent une dépression résistante au traitement - TRD (c'est-à-dire ne répondent pas de manière adéquate à au moins 2 traitements antidépresseurs successifs dans le cadre d'un schéma thérapeutique adapté) avec les séquelles associées en termes de mauvais pronostic. Lorsqu'un patient ambulatoire se présente pour la première fois pour le traitement d'un TDM, quelle est la probabilité qu'il n'atteigne pas la rémission symptomatique malgré plusieurs essais de traitement ? Si plusieurs facteurs de risque peuvent être évalués facilement lors de la présentation, cela peut guider la planification du traitement et, en fin de compte, améliorer les résultats cliniques. Les études d'association à l'échelle du génome humain n'ont pas réussi à identifier les variantes communes associées au TRD. Des études à grande échelle ont mis en évidence des effets importants des variables cliniques sur les résultats du traitement, mais, considérées séparément, les variables cliniques présentaient généralement des rapports de cotes d'environ 1,5 et n'étaient donc pas applicables pour stratifier les patients atteints de TDM et détecter ceux à haut risque. D'autre part, des preuves convaincantes appuient l'examen de la mesure des biomarqueurs périphériques qui pourraient entraîner une stratification améliorée et une prédiction TRD. Actuellement, contrairement à d'autres domaines de la médecine, les outils poly-risques pour faciliter cette stratification dans la pratique chez les patients atteints de TDM font défaut mais sont demandés à l'ère de la médecine personnalisée/de précision - un défi que le projet relève. Les traitements qui exercent une action antidépressive à action rapide sont un besoin clinique non satisfait, car les effets des médicaments actuellement disponibles prennent souvent plusieurs semaines pour favoriser la réponse clinique, si les patients atteints de TDM présentent une réponse. La kétamine - un antagoniste des récepteurs du glutamate N-méthyl-d-aspartate (NMDA), est le premier agent exemplaire avec des effets antidépresseurs rapides (en quelques heures), même chez les patients TRD. Plusieurs essais contrôlés démontrent que 50 à 70 % des patients TRD présentent une réponse clinique après une dose unique de kétamine administrée par voie intraveineuse pendant 40 minutes. Bien que la kétamine semble sur le point de transformer le traitement de la dépression, ses mécanismes d'action (MoA) sont encore peu clairs mais très demandés, car les connaissances dérivées peuvent fournir un modèle pour comprendre les mécanismes derrière les antidépresseurs à action rapide, ce qui peut conduire à la découverte de nouveaux composés pour traiter la dépression. Jusqu'à présent, les informations sur le MoA de la kétamine proviennent d'études animales précliniques, qui ont souligné l'implication de voies complexes et les changements possibles dans la plasticité structurelle synaptique. Cependant, les modèles animaux ont une capacité/efficacité limitée à imiter la complexité clinique et n'ont pas été soumis à l'application séquentielle de différents traitements - une condition essentielle chez l'homme à définir comme TRD. Selon l'American Psychiatric Association Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments, bien que l'efficacité antidépressive de la kétamine soit prometteuse pour les futures stratégies de modulation du glutamate, le fait que d'autres antagonistes du NMDA n'aient pas de propriétés antidépressives suggère que tout progrès à venir dépendra de l'amélioration notre compréhension du MoA de la kétamine, espérons-le chez l'homme - un défi que le projet relève. Ce projet inter/pluridisciplinaire ambitieux, allant au-delà de l'état de l'art, embrassant les principes d'innovation de la recherche responsable et impliquant des opportunités de formation et de professionnalisation pour les jeunes chercheurs, a 3 objectifs :

1. Développer un outil de stratification des risques cliniques pour prédire le développement de TRD. Plus précisément, nous mettrons en œuvre l'apprentissage automatique (une forme d'intelligence artificielle) pour évaluer la valeur pronostique de 55 variables sociodémographiques et cliniques (y compris les troubles anxieux comorbides) et des biomarqueurs périphériques afin d'établir un outil prédictif de stratification du risque clinique pour le TRD.
2. Démêler les mécanismes d'action antidépresseurs à action rapide (MoA) de la kétamine sur des neurones matures obtenus à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) obtenues à partir de patients (réactifs et non réactifs à la kétamine) atteints de TRD. Ici, nous capitaliserons sur la technologie iPSC et le paradigme distinctif de la normalisation rapide de l'humeur après la perfusion de kétamine pour divulguer les mécanismes d'action expliquant l'effet antidépresseur à action rapide sur les neurones différenciés dérivés du patient. Nous explorerons si les changements et les voies complexes observés dans les modèles animaux peuvent être validés chez les patients et éventuellement en identifier de nouveaux.
3. Donner une visibilité maximale au projet et diffuser son contenu et ses conclusions à et d'une manière comprise par tous les groupes cibles diversement impliqués/intéressés par la recherche et l'innovation du projet. Une série d'initiatives d'engagement du public favorisera également la communication et l'interaction entre les chercheurs et la société civile, rendant la recherche réelle et son processus plus concrets, simples, accessibles et plus proches de la société et contribuant à la science citoyenne.