局所進行性食道がんに対する手術の有無にかかわらず、化学放射線療法後のアジュバント療法としてエンチノスタットおよびニボルマブを併用したがんライセートワクチンおよびモンタニド(R) ISA-51 VGの第I/II相評価

バックグラウンド：

• 食道がん（EsC）は致死性の高い悪性腫瘍であり、積極的な集学的介入にも関わらず、局所的および全身的に再発しやすい傾向があります。
• 現在、局所進行（ステージ II/III）の EsC の標準治療は術前化学放射線療法 (nCRT) と手術です。
• 食道扁平上皮がん（ESCC）患者のほぼ50％、食道腺がん（EAC）患者の25％近くが、nCRT後に病理学的完全寛解（pCR）を示します。
• 現在の病期分類法では、nCRT 後の残存 EsC をすべて確実に検出することはできず、pCR 患者における手術の利点は不明です。
• 最近、ニボルマブは、nCRT 後に病理学的不完全反応 (pIR) を伴う局所進行性食道癌または胃食道接合部 (GEJ) 癌の完全 (R0) 切除を受けた患者に対する補助療法として承認されました。
• 前臨床研究と初期臨床研究は、免疫チェックポイント阻害剤が腫瘍関連抗原を標的とするワクチンの有効性を改善できることを示唆しています。
• 癌精巣 (CT) 抗原 (CTA)、特に X 染色体上の遺伝子によってコードされる抗原 (CT-X 抗原) は、癌における発現が非常に制限されているが、正常組織や発癌活性には制限されていないことから、癌免疫療法の魅力的な標的として浮上しています。
• 最近の研究では、CT 抗原が、ヒトの癌の治療抵抗性や転移を媒介する多能性幹細胞/腫瘍開始細胞で優先的に発現されることが示唆されています。
• 免疫抑制性 Treg 細胞の活性を阻害する治療介入は、がんワクチンや免疫チェックポイント阻害剤の有効性を大幅に高めます。この 3 者併用療法により、確立された進行性の高い癌を患っているほぼすべてのマウスが治癒します。
• クラス I ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤であるエンティノスタットは、Treg 活性を阻害し、ニボルマブを受けている進行がん患者の免疫細胞サブセットを有利に調節するようです。
• おそらく、高レベルのCT抗原を含む腫瘍細胞溶解物とエンチノスタットを組み合わせてEsC患者にワクチン接種すると、免疫チェックポイント遮断後の休止状態のEsC細胞の根絶が促進されると考えられます。

主な目的:

• 第 I 相：病理学的不完全奏効（pIR）を伴う局所進行性食道がん（EsC）の参加者を対象に、エンチノスタットおよびニボルマブと併用投与されるモンタニド（R） ISA-51 VG を含むアジュバント H1299 肺がん細胞溶解物ワクチンの安全用量を決定する。術前化学放射線療法 (nCRT)。
• フェーズ II: H1299 がん細胞溶解物および Montanide(R) ISA-51 VG をエンチノスタットおよびニボルマブと組み合わせてワクチン接種した後の EsC 参加者における精製 CT 抗原に対する免疫応答の頻度を評価する。

資格:

• 過去16週間以内にnCRT後にpIRを伴う臨床ステージIIまたはステージIIIのEsCを患った参加者
• 参加者は 18 歳以上で、ECOG パフォーマンス ステータスが 0 1 である必要があります。
• 適切な骨髄、腎臓、肝臓、肺、心臓の機能
• EsCに対するこれまでの抗PD-1/PD-L1療法がない
• 生理学的用量を超えるステロイドを投与されている参加者は除外されます。
• HIV または活動性感染症に罹患している参加者は除外されます。

デザイン：

• nCRT または nCRT と手術から回復した後、適格な参加者は経口腸内鎮静剤 (週に 5 mg) を開始します。
• 2週間のエンチノスタットの慣らし運転の後、参加者は、6回のワクチン接種が完了するまで、H1299細胞溶解物およびMontanide(R) ISA-51 VGによる毎月の深部皮下ワクチン接種を開始します(各サイクル=28日)。
• 2週間のエンティノスタット(週に5mg)の導入後、ニボルマブ治療中、エンティノスタットを週に3mgの用量で投与する。
• 最初のワクチン接種から 4 週間後、参加者は 1 年間、毎月ニボルマブ (480 mg の静注) を開始します。
• ワクチン療法の各サイクルは 4 週間 (28 日) です。
• 参加者は、治療中または治療継続中は12週間ごとにスキャンを受け、フォローアップ中は3年間は3か月ごと、さらに2年間または病気の進行中は6か月ごとにスキャンされます。
• 白血球除去は、ベースライン時と、6 回のワクチン接種完了から 1 か月後の治療評価時に行われます。
• 全身毒性および治療に対する免疫反応が記録されます。
• ワクチン接種の前後の血清学的反応と、一連の CT 抗原に対する細胞媒介性反応を、6 回のワクチン接種の完了前と完了後 1 か月後に評価します。
• ワクチンレジメンに反応し、疾患の再発や二次悪性腫瘍の証拠がないとみなされた個人は、エンティノスタットを毎週、ニボルマブを毎月、3か月ごとに2回追加ワクチン接種を受ける資格がある。
• 末梢血中のNK細胞とTreg、およびその他の免疫サブセットの数と割合が、6回のワクチン接種の前後で評価されます。
• 自己腫瘍細胞（利用可能な場合）および H1299 からの溶解物に対する免疫応答

細胞およびEsC幹細胞と正常な食道誘導多能性幹細胞（Eso-iPSC）の比較が探索的に評価されます。

- 獲得上限は参加者 50 名に設定されます。