Evaluación de fase I/II de una vacuna contra el lisado del cáncer y Montanide(R) ISA-51 VG con entinostat y nivolumab como terapia adyuvante después de la quimiorradioterapia con o sin cirugía para el cáncer de esófago localmente avanzado

Fondo:

• Los cánceres de esófago (EsC) son neoplasias malignas altamente letales con una fuerte predilección por las recurrencias locales y sistémicas a pesar de las agresivas intervenciones multimodales.
• Actualmente, el tratamiento estándar para la EsC localmente avanzada (estadio II/III) es la quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) y la cirugía.
• Casi el 50% de los pacientes con cáncer de células escamosas de esófago (ESCC) y el 25% de los pacientes con adenocarcinomas de esófago (EAC) tienen respuestas patológicas completas (pCR) después de nCRT.
• Las modalidades de estadificación actuales no pueden detectar de forma fiable todos los EsC residuales después de la nCRT, y el beneficio de la cirugía en pacientes con PCR no está claro.
• Recientemente se aprobó nivolumab como terapia adyuvante para pacientes que se han sometido a resecciones completas (R0) de carcinomas esofágicos o de unión gastroesofágica (GEJ) localmente avanzados con respuestas patológicas incompletas (pIR) después de nCRT.
• Los estudios preclínicos y los estudios clínicos de fase inicial sugieren que los inhibidores del punto de control inmunitario pueden mejorar la eficacia de las vacunas dirigidas a antígenos asociados a tumores.
• Los antígenos de cáncer de testículo (CT) (CTA), particularmente aquellos codificados por genes en el cromosoma X (antígenos CT-X) han surgido como objetivos atractivos para la inmunoterapia del cáncer dada su expresión altamente restringida en cánceres pero no en tejidos normales y actividades oncogénicas.
• Estudios recientes sugieren que los antígenos CT se expresan preferentemente en células madre pluripotentes/iniciadoras de tumores que median la resistencia al tratamiento y la metástasis de los cánceres humanos.
• Las intervenciones de tratamiento que inhiben la actividad de las células Treg inmunosupresoras aumentan significativamente la eficacia de las vacunas contra el cáncer y los inhibidores del punto de control inmunitario; la terapia de combinación triple cura a casi todos los ratones con cánceres altamente agresivos establecidos.
• El inhibidor de la histona desacetilasa de clase I (HDAC), entinostat que inhibe la actividad Treg, parece modular favorablemente los subconjuntos de células inmunitarias en pacientes con cánceres avanzados que reciben nivolumab.
• Posiblemente, la vacunación de pacientes con EsC con lisados ​​de células tumorales que contienen altos niveles de antígenos CT en combinación con entinostat facilitará la erradicación de las células EsC latentes después del bloqueo del punto de control inmunitario.

Objetivos principales:

• Fase I: determinar la dosis segura de vacunas adyuvantes de lisado de células de cáncer de pulmón H1299 con Montanide(R) ISA-51 VG administradas junto con entinostat y nivolumab en participantes con cánceres de esófago localmente avanzados (EsC) con respuestas patológicas incompletas (pIR) después de quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT).
• Fase II: Evaluar la frecuencia de las respuestas inmunológicas a los antígenos CT purificados en participantes de EsC después de las vacunas con lisados ​​de células cancerosas H1299 y Montanide(R) ISA-51 VG en combinación con entinostat y nivolumab.

Elegibilidad:

• Participantes con EsC en estadio clínico II o estadio III con pIR después de nCRT en las últimas 16 semanas
• Los participantes deben tener 18 años o más con un estado funcional ECOG de 0 1
• Función adecuada de la médula ósea, los riñones, el hígado, los pulmones y el corazón
• Sin tratamiento previo anti-PD-1/PD-L1 para su EsC
• Se excluirán los participantes que reciban esteroides en dosis suprafisiológicas.
• Se excluirán los participantes con VIH o cualquier infección activa.

Diseño:

• Después de la recuperación de nCRT o nCRT y cirugía, los participantes elegibles comenzarán con entinostat oral (5 mg cada semana).
• Después de una prueba inicial con entinostat de dos semanas, los participantes comenzarán con vacunas subcutáneas profundas mensuales con lisados ​​celulares H1299 y Montanide(R) ISA-51 VG hasta que se hayan administrado seis vacunas (cada ciclo = 28 días).
• Después del período de preinclusión de dos semanas con entinostat (5 mg cada semana), se administrará una dosis de entinostat de 3 mg cada semana durante el tratamiento con nivolumab.
• Cuatro semanas después de la primera vacunación, los participantes comenzarán a recibir nivolumab (infusión IV de 480 mg) mensualmente durante 1 año.
• Cada ciclo de terapia de vacuna es de 4 semanas (28 días).
• Los participantes serán escaneados cada 12 semanas mientras estén en tratamiento o continúen con el tratamiento, y durante el seguimiento cada 3 meses durante 3 años, cada 6 meses durante otros 2 años o durante la progresión de la enfermedad.
• La leucaféresis se realizará al inicio y en la evaluación del tratamiento un mes después de completar las seis vacunas.
• Se registrarán las toxicidades sistémicas y las respuestas inmunológicas a la terapia.
• Las respuestas serológicas y mediadas por células antes y después de la vacunación a un panel de antígenos CT se evaluarán antes y un mes después de completar las seis vacunas.
• Las personas que se considere que respondieron al régimen de vacunas y no muestren evidencia de recurrencia de la enfermedad o malignidad secundaria serán elegibles para dos vacunas adicionales administradas cada 3 meses con entinostat semanal y nivolumab mensual.
• Se evaluarán los números y porcentajes de células NK y Tregs, así como otros subconjuntos inmunitarios en sangre periférica, antes y después de las seis vacunas.
• Respuestas inmunológicas a células tumorales autólogas (si están disponibles), así como lisados ​​de H1299

Se evaluarán de forma exploratoria las células madre pluripotentes inducidas por esófago (Eso-iPSC) frente a las células madre EsC vs.

-El techo de acumulación se fijará en 50 participantes.