Фаза I/II. Оценка противораковой лизатной вакцины и Montanide(R) ISA-51 VG с энтиностатом и ниволумабом в качестве адъювантной терапии после химиолучевой терапии с хирургическим вмешательством или без него при местнораспространенном раке пищевода

Фон:

• Рак пищевода (РПП) является злокачественным новообразованием с высокой летальностью и высокой склонностью к местным и системным рецидивам, несмотря на агрессивные мультимодальные вмешательства.
• В настоящее время стандартом лечения местно-распространенного (стадия II/III) ЭСК является неоадъювантная химиолучевая терапия (нХЛТ) и хирургическое вмешательство.
• Почти 50% пациентов с плоскоклеточным раком пищевода (ESCC) и 25% пациентов с аденокарциномой пищевода (EAC) имеют патологический полный ответ (pCR) после nCRT.
• Существующие методы стадирования не могут надежно выявить все остаточные ЭСК после нХЛТ, а польза хирургического вмешательства у пациентов с пПО неясна.
• Недавно ниволумаб был одобрен в качестве адъювантной терапии для пациентов, перенесших полную (R0) резекцию местно-распространенной карциномы пищевода или желудочно-пищеводного перехода (GEJ) с патологическим неполным ответом (pIR) после nCRT.
• Доклинические исследования и ранние клинические исследования показывают, что ингибиторы иммунных контрольных точек могут повышать эффективность вакцин, нацеленных на опухолеассоциированные антигены.
• Раково-яичниковые (СТ) антигены (СТА), особенно те, которые кодируются генами на Х-хромосоме (антигены СТ-Х), стали привлекательными мишенями для иммунотерапии рака, учитывая их крайне ограниченную экспрессию в раке, но не в нормальных тканях и онкогенную активность.
• Недавние исследования показывают, что CT-антигены предпочтительно экспрессируются в плюрипотентных стволовых/опухолеинициирующих клетках, которые опосредуют резистентность к лечению и метастазирование рака человека.
• Лечебные вмешательства, подавляющие активность иммуносупрессивных Treg-клеток, значительно повышают эффективность противораковых вакцин и ингибиторов иммунных контрольных точек; Тройная комбинированная терапия излечивает почти всех мышей с установленным высокоагрессивным раком.
• Ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) класса I, энтиностат, который ингибирует активность Treg, по-видимому, благоприятно модулирует субпопуляции иммунных клеток у пациентов с распространенным раком, получающих ниволумаб.
• Предположительно, вакцинация пациентов с ЭСК лизатом опухолевых клеток, содержащим высокие уровни антигенов СТ, в сочетании с энтиностатом будет способствовать эрадикации дремлющих клеток ЭСК после блокады иммунных контрольных точек.

Основные цели:

• Фаза I: определить безопасную дозу адъювантной вакцины из лизата клеток рака легкого H1299 с Montanide® ISA-51 VG, вводимой в сочетании с энтиностатом и ниволумабом у участников с местнораспространенным раком пищевода (EsC) с патологическим неполным ответом (pIR) после неоадъювантная химиолучевая терапия (нХЛТ).
• Фаза II: Оценить частоту иммунологических ответов на очищенные антигены CT у участников EsC после вакцинации лизатами раковых клеток H1299 и Montanide(R) ISA-51 VG в комбинации с энтиностатом и ниволумабом.

Право на участие:

• Участники с клинической стадией II или III стадии EsC с pIR после nCRT в течение последних 16 недель.
• Участники должны быть старше 18 лет и иметь статус работоспособности ECOG 0 1.
• Адекватная функция костного мозга, почек, печени, легких и сердца
• Отсутствие предшествующей анти-PD-1/PD-L1 терапии для их ЭСК
• Участники, получающие стероиды в супрафизиологических дозах, будут исключены.
• Участники с ВИЧ или любыми активными инфекциями будут исключены.

Дизайн:

• После выздоровления от nCRT или nCRT и хирургического вмешательства подходящие участники начнут пероральный прием энтиностата (5 мг раз в неделю).
• После двухнедельного введения энтиностата участники начнут ежемесячно делать глубокие подкожные вакцинации лизатами клеток H1299 и Montanide® ISA-51 VG до тех пор, пока не будет сделано шесть вакцинаций (каждый цикл = 28 дней).
• После двухнедельного введения энтиностата (5 мг раз в неделю) энтиностат будет вводиться в дозе 3 мг раз в неделю во время терапии ниволумабом.
• Через четыре недели после первой вакцинации участники начнут вводить ниволумаб (внутривенная инфузия 480 мг) ежемесячно в течение 1 года.
• Каждый цикл вакцинотерапии составляет 4 недели (28 дней).
• Участники будут проходить сканирование каждые 12 недель во время лечения или продолжения лечения, а также во время последующего наблюдения каждые 3 месяца в течение 3 лет, каждые 6 месяцев в течение следующих 2 лет или при прогрессировании заболевания.
• Лейкаферез будет проводиться на исходном уровне и при оценке лечения через один месяц после завершения шести вакцинаций.
• Будут зарегистрированы системная токсичность и иммунологические ответы на терапию.
• До- и поствакцинальные серологические и клеточно-опосредованные ответы на панель антигенов CT будут оцениваться до и через один месяц после завершения шести вакцинаций.
• Лица, которые, как считается, ответили на режим вакцинации и не имеют признаков рецидива заболевания или вторичного злокачественного новообразования, будут иметь право на две дополнительные вакцинации, проводимые каждые 3 месяца с еженедельным введением энтиностата и ежемесячного ниволумаба.
• Количество и процентное содержание NK-клеток и Tregs, а также других иммунных субпопуляций в периферической крови будут оцениваться до и после шести вакцинаций.
• Иммунологические ответы на аутологичные опухолевые клетки (при наличии), а также на лизаты H1299

клетки и стволовые клетки EsC по сравнению с нормальными индуцированными пищеводом плюрипотентными стволовыми клетками (Eso-iPSC) будут оцениваться исследовательским образом.

-Потолок начисления будет установлен на уровне 50 участников.