Phase I/II-Bewertung eines Krebslysat-Impfstoffs und Montanide(R) ISA-51 VG mit Entinostat und Nivolumab als adjuvante Therapie nach einer Radiochemotherapie mit oder ohne Operation bei lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs

Hintergrund:

• Speiseröhrenkrebs (ESC) ist eine hochtödliche bösartige Erkrankung mit einer starken Neigung zu lokalen und systemischen Rezidiven trotz aggressiver multimodaler Interventionen.
• Derzeit ist der Behandlungsstandard für lokal fortgeschrittenes (Stadium II/III) ESC eine neoadjuvante Radiochemotherapie (nCRT) und eine Operation.
• Fast 50 % der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus (ESCC) und 25 % der Patienten mit Adenokarzinomen des Ösophagus (EAC) zeigen nach nCRT ein pathologisches Komplettansprechen (pCR).
• Aktuelle Staging-Modalitäten können nicht zuverlässig alle verbleibenden EsC nach nCRT erkennen, und der Nutzen einer Operation bei Patienten mit pCR ist unklar.
• Kürzlich wurde Nivolumab als adjuvante Therapie für Patienten zugelassen, die sich einer vollständigen (R0) Resektion von lokal fortgeschrittenen Karzinomen der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) mit pathologisch unvollständigem Ansprechen (pIR) nach nCRT unterzogen haben.
• Präklinische Studien und klinische Frühphasenstudien legen nahe, dass Immun-Checkpoint-Inhibitoren die Wirksamkeit von Impfstoffen gegen tumorassoziierte Antigene verbessern können.
• Krebs-Testis (CT)-Antigene (CTA), insbesondere solche, die von Genen auf dem
• Aktuelle Studien legen nahe, dass CT-Antigene bevorzugt in pluripotenten Stamm-/Tumor-initiierenden Zellen exprimiert werden, die Behandlungsresistenz und Metastasierung menschlicher Krebsarten vermitteln.
• Behandlungseingriffe, die die Aktivität immunsuppressiver Treg-Zellen hemmen, erhöhen die Wirksamkeit von Krebsimpfstoffen und Immun-Checkpoint-Inhibitoren erheblich; Die Dreifachkombinationstherapie heilt nahezu alle Mäuse mit etablierten, hochaggressiven Krebsarten.
• Der Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor der Klasse I, Entinostat, der die Treg-Aktivität hemmt, scheint die Untergruppen der Immunzellen bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die Nivolumab erhalten, günstig zu modulieren.
• Es ist denkbar, dass die Impfung von EsC-Patienten mit Tumorzelllysaten, die hohe Mengen an CT-Antigenen enthalten, in Kombination mit Entinostat die Ausrottung ruhender EsC-Zellen nach einer Immun-Checkpoint-Blockade erleichtert.

Hauptziele:

• Phase I: Bestimmung der sicheren Dosis von adjuvanten H1299-Lungenkrebszelllysat-Impfstoffen mit Montanide(R) ISA-51 VG, verabreicht in Verbindung mit Entinostat und Nivolumab bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs (ESC) mit anschließender pathologischer unvollständiger Reaktion (pIR). neoadjuvante Radiochemotherapie (nCRT).
• Phase II: Beurteilung der Häufigkeit immunologischer Reaktionen auf gereinigte CT-Antigene bei EsC-Teilnehmern nach Impfungen mit H1299-Krebszelllysaten und Montanide(R) ISA-51 VG in Kombination mit Entinostat und Nivolumab.

Teilnahmeberechtigung:

• Teilnehmer mit klinischem EsC im Stadium II oder III mit pIR nach nCRT innerhalb der letzten 16 Wochen
• Teilnehmer müssen mindestens 18 Jahre alt sein und einen ECOG-Leistungsstatus von 0 1 haben
• Ausreichende Knochenmarks-, Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion
• Keine vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Therapie für ihr EsC
• Teilnehmer, die Steroide in supraphysiologischen Dosen erhalten, werden ausgeschlossen.
• Teilnehmer mit HIV oder aktiven Infektionen werden ausgeschlossen.

Design:

• Nach der Genesung von nCRT oder nCRT und Operation beginnen berechtigte Teilnehmer mit oralem Entinostat (5 mg pro Woche).
• Nach einer zweiwöchigen Einlaufphase mit Entinostat beginnen die Teilnehmer monatlich mit tiefen subkutanen Impfungen mit H1299-Zelllysaten und Montanide(R) ISA-51 VG, bis sechs Impfungen verabreicht wurden (jeder Zyklus = 28 Tage).
• Nach der zweiwöchigen Einlaufphase mit Entinostat (5 mg pro Woche) wird Entinostat während der Nivolumab-Therapie in einer Dosis von 3 mg pro Woche verabreicht.
• Vier Wochen nach der ersten Impfung beginnen die Teilnehmer ein Jahr lang monatlich mit Nivolumab (480 mg IV-Infusion).
• Jeder Zyklus der Impftherapie dauert 4 Wochen (28 Tage).
• Die Teilnehmer werden während der Behandlung oder fortgesetzten Behandlung alle 12 Wochen gescannt, und während der Nachuntersuchung alle 3 Monate für 3 Jahre, alle 6 Monate für weitere 2 Jahre oder während der Krankheitsprogression.
• Die Leukapherese wird zu Studienbeginn und bei der Behandlungsbewertung einen Monat nach Abschluss der sechs Impfungen durchgeführt.
• Systemische Toxizitäten und immunologische Reaktionen auf die Therapie werden aufgezeichnet.
• Serologische und zellvermittelte Reaktionen vor und nach der Impfung auf eine Reihe von CT-Antigenen werden vor und einen Monat nach Abschluss der sechs Impfungen bewertet.
• Personen, von denen angenommen wird, dass sie auf das Impfschema angesprochen haben und keine Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit oder eines sekundären Malignoms aufweisen, haben Anspruch auf zwei zusätzliche Impfungen alle drei Monate mit wöchentlichem Entinostat und monatlichem Nivolumab.
• Anzahl und Anteile der NK-Zellen und Tregs sowie anderer Immununtergruppen im peripheren Blut werden vor und nach den sechs Impfungen beurteilt.
• Immunologische Reaktionen auf autologe Tumorzellen (falls verfügbar) sowie Lysate von H1299

Zellen und EsC-Stammzellen im Vergleich zu normalen ösophagealen pluripotenten Stammzellen (Eso-iPSC) werden explorativ evaluiert.

-Die Sammelobergrenze wird auf 50 Teilnehmer festgelegt.