Fase I/II evaluering af en kræftlysatvaccine og montanid(R) ISA-51 VG med Entinostat og Nivolumab som adjuverende terapi efter kemoradiationsterapi med eller uden kirurgi for lokalt fremskreden esophageal cancer

Baggrund:

• Spiserørskræft (EsC) er meget dødelige maligniteter med stærke prædiktioner for lokale og systemiske tilbagefald på trods af aggressive multimodalitetsinterventioner.
• I øjeblikket er standardbehandlingen for lokalt fremskredne (stadium II/III) EsC neoadjuverende kemoradiationsterapi (nCRT) og kirurgi.
• Næsten 50 % af patienterne med esophageal pladecellekræft (ESCC) og 25 % af patienterne med esophageal adenocarcinomer (EAC) har patologiske fuldstændige responser (pCR) efter nCRT.
• Nuværende stadiemodaliteter kan ikke pålideligt detektere al resterende EsC efter nCRT, og fordelen ved kirurgi hos patienter med pCR er uklar.
• Niveaulumab blev for nylig godkendt som adjuverende terapi til patienter, der har gennemgået komplette (R0) resektioner af lokalt fremskredne esophageal eller gastro-esophageal junction (GEJ) karcinomer med patologisk ufuldstændig respons (pIR) efter nCRT.
• Prækliniske undersøgelser og tidlige kliniske undersøgelser tyder på, at immun checkpoint-hæmmere kan forbedre effektiviteten af ​​vacciner rettet mod tumorassocierede antigener.
• Cancer-testis (CT) antigener (CTA), især dem, der kodes af gener på X-kromosomet (CT-X antigener), er dukket op som attraktive mål for cancerimmunterapi på grund af deres meget begrænsede udtryk i cancere, men ikke normale væv og onkogene aktiviteter.
• Nylige undersøgelser tyder på, at CT-antigener fortrinsvis udtrykkes i pluripotente stam-/tumor-initierende celler, som medierer behandlingsresistens og metastasering af humane kræftformer.
• Behandlingsinterventioner, der hæmmer aktiviteten af ​​immunsuppressive Treg-celler, øger signifikant effektiviteten af ​​cancervacciner og immuncheckpoint-hæmmere; den tredobbelte kombinationsterapi helbreder næsten alle mus med etablerede, meget aggressive kræftformer.
• Klasse I histondeacetylase (HDAC)-hæmmeren, entinostat, som hæmmer Treg-aktivitet, ser ud til at modulere immuncelleundergrupper positivt hos patienter med fremskreden cancer, der får nivolumab.
• Tænkeligt vil vaccination af EsC-patienter med tumorcellelysater indeholdende høje niveauer af CT-antigener i kombination med entinostat lette udryddelse af sovende EsC-celler efter immunkontrolpunktblokade.

Primære mål:

• Fase I: For at bestemme den sikre dosis af adjuverende H1299 lungecancercellelysatvacciner med Montanide(R) ISA-51 VG administreret sammen med entinostat og nivolumab til deltagere med lokalt fremskreden esophageal cancer (EsC) med patologisk ufuldstændig respons (pIR) efter neoadjuverende kemoradiationsterapi (nCRT).
• Fase II: At vurdere hyppigheden af ​​immunologiske responser på oprensede CT-antigener hos EsC-deltagere efter vaccinationer med H1299 cancercellelysater og Montanide(R) ISA-51 VG i kombination med entinostat og nivolumab.

Berettigelse:

• Deltagere med klinisk trin II eller trin III EsC med pIR efter nCRT inden for de seneste 16 uger
• Deltagerne skal være 18 år eller ældre med en ECOG-præstationsstatus på 0 1
• Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion
• Ingen tidligere anti-PD-1/PD-L1-terapi for deres EsC
• Deltagere, der får steroider i suprafysiologiske doser, vil blive udelukket.
• Deltagere med HIV eller andre aktive infektioner vil blive udelukket.

Design:

• Efter bedring fra nCRT eller nCRT og operation vil kvalificerede deltagere påbegynde oral entinostat (5 mg q uge).
• Efter en to-ugers entinostat-indkøring vil deltagerne påbegynde månedlige dybe subkutane vaccinationer med H1299-cellelysater og Montanide(R) ISA-51 VG, indtil der er givet seks vaccinationer (hver cyklus=28 dage).
• Efter to-ugers entinostat (5 mg q uge) indkøring, vil entinostat blive administreret i en dosis på 3 mg q uge under nivolumab-behandling.
• Fire uger efter den første vaccination vil deltagerne påbegynde nivolumab (480 mg IV infusion) månedligt i 1 år.
• Hver cyklus af vaccinebehandling er 4 uger (28 dage).
• Deltagerne vil blive scannet hver 12. uge under behandling eller fortsat behandling og under opfølgning hver 3. måned i 3 år, hver 6. måned i yderligere 2 år eller gennem sygdomsprogression.
• Leukaferese vil blive udført ved baseline og ved behandlingsevaluering en måned efter afslutningen af ​​de seks vaccinationer.
• Systemiske toksiciteter og immunologiske reaktioner på terapi vil blive registreret.
• Serologiske og cellemedierede responser før og efter vaccination på et panel af CT-antigener vil blive vurderet før og en måned efter afslutningen af ​​de seks vaccinationer.
• Personer, der anses for at have reageret på vaccineregimet og ikke udviser tegn på sygdomstilbagefald eller sekundær malignitet, vil være berettiget til yderligere to vaccinationer administreret hver tredje måned med ugentlig entinostat og månedlig nivolumab.
• Antal og procenter af NK-celler og Tregs samt andre immunundergrupper i perifert blod vil blive vurderet før og efter de seks vaccinationer.
• Immunologiske responser på autologe tumorceller (hvis tilgængelige) samt lysater fra H1299

celler og EsC-stamceller vs normale esophageal-inducerede pluripotente stamceller (Eso-iPSC) vil blive evalueret på en undersøgende måde.

-Optjeningsloft sættes til 50 deltagere.