Valutazione di fase I/II di un vaccino contro il lisato contro il cancro e Montanide(R) ISA-51 VG con entinostat e nivolumab come terapia adiuvante dopo la terapia chemioradioterapica con o senza intervento chirurgico per carcinoma esofageo localmente avanzato

Sfondo:

• I tumori esofagei (ESC) sono tumori maligni altamente letali con forti predilezioni per le recidive locali e sistemiche nonostante gli interventi aggressivi multimodali.
• Attualmente lo standard di cura per l'ESC localmente avanzato (stadio II/III) è la chemioradioterapia neoadiuvante (nCRT) e la chirurgia.
• Quasi il 50% dei pazienti con tumori a cellule squamose esofagee (ESCC) e il 25% dei pazienti con adenocarcinomi esofagei (EAC) hanno risposte patologiche complete (pCR) dopo nCRT.
• Le attuali modalità di stadiazione non sono in grado di rilevare in modo affidabile tutte le EsC residue dopo nCRT e il vantaggio della chirurgia nei pazienti con pCR non è chiaro.
• Recentemente nivolumab è stato approvato come terapia adiuvante per i pazienti sottoposti a resezione completa (R0) di carcinomi dell'esofago o della giunzione gastro-esofagea (GEJ) localmente avanzati con risposte patologiche incomplete (pIR) dopo nCRT.
• Studi preclinici e studi clinici in fase iniziale suggeriscono che gli inibitori del checkpoint immunitario possono migliorare l'efficacia dei vaccini mirati agli antigeni associati al tumore.
• Gli antigeni del cancro al testicolo (CT) (CTA), in particolare quelli codificati dai geni sul cromosoma X (antigeni CT-X) sono emersi come bersagli attraenti per l'immunoterapia del cancro data la loro espressione altamente limitata nei tumori ma non nei tessuti normali e nelle attività oncogeniche.
• Studi recenti suggeriscono che gli antigeni CT sono espressi preferenzialmente in cellule staminali/tumorali pluripotenti che mediano la resistenza al trattamento e la metastasi dei tumori umani.
• Gli interventi terapeutici che inibiscono l'attività delle cellule Treg immunosoppressive aumentano significativamente l'efficacia dei vaccini antitumorali e degli inibitori del checkpoint immunitario; la terapia a tripla combinazione cura quasi tutti i topi con tumori consolidati e altamente aggressivi.
• L'inibitore dell'istone deacetilasi di classe I (HDAC), entinostat, che inibisce l'attività delle Treg, sembra modulare favorevolmente i sottogruppi di cellule immunitarie nei pazienti con tumori avanzati trattati con nivolumab.
• In teoria, la vaccinazione dei pazienti con EsC con lisati di cellule tumorali contenenti alti livelli di antigeni CT in combinazione con entinostat faciliterà l'eradicazione delle cellule EsC dormienti dopo il blocco del checkpoint immunitario.

Obiettivi primari:

• Fase I: Determinare la dose sicura dei vaccini adiuvanti con lisato di cellule tumorali del polmone H1299 con Montanide(R) ISA-51 VG somministrato in combinazione con entinostat e nivolumab nei partecipanti con tumori esofagei localmente avanzati (EsC) con risposte patologiche incomplete (pIR) a seguito terapia chemioradioterapica neoadiuvante (nCRT).
• Fase II: valutare la frequenza delle risposte immunologiche agli antigeni CT purificati nei partecipanti a EsC a seguito di vaccinazioni con lisati di cellule tumorali H1299 e Montanide(R) ISA-51 VG in combinazione con entinostat e nivolumab.

Eleggibilità:

• - Partecipanti con EsC clinico in stadio II o stadio III con pIR dopo nCRT nelle ultime 16 settimane
• I partecipanti devono avere almeno 18 anni con un performance status ECOG di 0 1
• Adeguata funzionalità del midollo osseo, dei reni, del fegato, dei polmoni e del cuore
• Nessuna precedente terapia anti-PD-1/PD-L1 per il loro EsC
• Saranno esclusi i partecipanti che ricevono steroidi a dosi soprafisiologiche.
• Saranno esclusi i partecipanti con HIV o qualsiasi infezione attiva.

Progetto:

• Dopo il recupero da nCRT o nCRT e intervento chirurgico, i partecipanti idonei inizieranno entinostat orale (5 mg q settimana).
• Dopo un run-in di due settimane con entinostat, i partecipanti inizieranno vaccinazioni sottocutanee profonde mensili con lisati di cellule H1299 e Montanide (R) ISA-51 VG fino a quando non saranno state somministrate sei vaccinazioni (ogni ciclo = 28 giorni).
• Dopo il run-in di due settimane con entinostat (5 mg ogni settimana), entinostat verrà somministrato alla dose di 3 mg ogni settimana durante la terapia con nivolumab.
• Quattro settimane dopo la prima vaccinazione, i partecipanti inizieranno nivolumab (480 mg di infusione endovenosa) mensilmente per 1 anno.
• Ogni ciclo di terapia vaccinale è di 4 settimane (28 giorni).
• I partecipanti verranno sottoposti a scansione ogni 12 settimane durante il trattamento o il trattamento continuato e durante il follow-up ogni 3 mesi per 3 anni, ogni 6 mesi per altri 2 anni o durante la progressione della malattia.
• La leucaferesi verrà eseguita al basale e alla valutazione del trattamento un mese dopo il completamento delle sei vaccinazioni.
• Verranno registrate le tossicità sistemiche e le risposte immunologiche alla terapia.
• Le risposte sierologiche e cellulo-mediate pre e post-vaccinazione a un pannello di antigeni CT saranno valutate prima e un mese dopo il completamento delle sei vaccinazioni.
• Gli individui che si ritiene abbiano risposto al regime vaccinale e non mostrino evidenza di recidiva della malattia o tumore maligno secondario saranno idonei per due ulteriori vaccinazioni somministrate ogni 3 mesi con entinostat settimanale e nivolumab mensile.
• I numeri e le percentuali di cellule NK e Treg così come altri sottoinsiemi immunitari nel sangue periferico saranno valutati prima e dopo le sei vaccinazioni.
• Risposte immunologiche a cellule tumorali autologhe (se disponibili) e lisati da H1299

cellule e cellule staminali EsC rispetto alle normali cellule staminali pluripotenti indotte dall'esofago (Eso-iPSC) saranno valutate in modo esplorativo.

- Il limite massimo di competenza sarà fissato a 50 partecipanti.