Avaliação de Fase I/II de uma Vacina de Lisado de Câncer e Montanide(R) ISA-51 VG Com Entinostat e Nivolumab como Terapia Adjuvante Após Quimiorradioterapia Com ou Sem Cirurgia para Câncer de Esôfago Localmente Avançado

Fundo:

• Os cânceres de esôfago (ESC) são neoplasias malignas altamente letais com fortes predileções por recorrências locais e sistêmicas, apesar das intervenções agressivas de multimodalidade.
• Atualmente, o padrão de tratamento para ESC localmente avançada (estágio II/III) é a terapia de quimiorradiação neoadjuvante (nCRT) e cirurgia.
• Quase 50% dos pacientes com câncer de células escamosas do esôfago (CEC) e 25% dos pacientes com adenocarcinomas do esôfago (EAC) apresentam respostas patológicas completas (pCR) após nCRT.
• As modalidades de estadiamento atuais não podem detectar com segurança todas as Esc residuais após nCRT, e o benefício da cirurgia em pacientes com PCR não é claro.
• Recentemente, o nivolumab foi aprovado como terapia adjuvante para pacientes submetidos a ressecções completas (R0) de carcinomas localmente avançados do esôfago ou da junção gastroesofágica (GEJ) com respostas patológicas incompletas (pIR) após nCRT.
• Estudos pré-clínicos e estudos clínicos de fase inicial sugerem que os inibidores do ponto de controle imunológico podem melhorar a eficácia das vacinas direcionadas aos antígenos associados ao tumor.
• Antígenos de câncer-testículo (CT) (CTA), particularmente aqueles codificados por genes no cromossomo X (antígenos CT-X) emergiram como alvos atraentes para a imunoterapia contra o câncer, devido à sua expressão altamente restrita em cânceres, mas não em tecidos normais e atividades oncogênicas.
• Estudos recentes sugerem que os antígenos CT são preferencialmente expressos em células-tronco/tumorais pluripotentes que medeiam a resistência ao tratamento e a metástase de cânceres humanos.
• As intervenções de tratamento que inibem a atividade das células Treg imunossupressoras aumentam significativamente a eficácia das vacinas contra o câncer e dos inibidores do ponto de controle imunológico; a terapia de combinação tripla cura quase todos os camundongos com cânceres altamente agressivos estabelecidos.
• O inibidor da histona desacetilase (HDAC) de classe I, entinostat, que inibe a atividade de Treg, parece modular favoravelmente os subconjuntos de células imunes em pacientes com câncer avançado recebendo nivolumab.
• É concebível que a vacinação de pacientes com EsC com lisados ​​de células tumorais contendo altos níveis de antígenos CT em combinação com entinostat facilitará a erradicação de células EsC dormentes após o bloqueio do ponto de controle imunológico.

Objetivos primários:

• Fase I: Para determinar a dose segura de vacinas adjuvantes de lisado de células de câncer de pulmão H1299 com Montanide(R) ISA-51 VG administrado em conjunto com entinostat e nivolumab em participantes com câncer de esôfago localmente avançado (ESC) com respostas patológicas incompletas (pIR) após quimioradioterapia neoadjuvante (nCRT).
• Fase II: Avaliar a frequência de respostas imunológicas a antígenos CT purificados em participantes de EsC após vacinação com lisados ​​de células cancerígenas H1299 e Montanide(R) ISA-51 VG em combinação com entinostat e nivolumab.

Elegibilidade:

• Participantes com estágio clínico II ou estágio III EsC com pIR após nCRT nas últimas 16 semanas
• Os participantes devem ter 18 anos ou mais com um status de desempenho ECOG de 0 1
• Medula óssea, rim, fígado, pulmão e função cardíaca adequados
• Nenhuma terapia anterior anti-PD-1/PD-L1 para sua EsC
• Serão excluídos os participantes que receberem esteroides em doses suprafisiológicas.
• Participantes com HIV ou qualquer infecção ativa serão excluídos.

Projeto:

• Após a recuperação de nCRT ou nCRT e cirurgia, os participantes elegíveis iniciarão entinostat oral (5 mg q semana).
• Após um ensaio de duas semanas com entinostat, os participantes iniciarão as vacinações subcutâneas profundas mensais com lisados ​​de células H1299 e Montanide(R) ISA-51 VG até que seis vacinações tenham sido administradas (cada ciclo = 28 dias).
• Após o entinostat de duas semanas (5 mg q semana), o entinostat será administrado em uma dose de 3 mg q semana durante a terapia com nivolumab.
• Quatro semanas após a primeira vacinação, os participantes iniciarão nivolumab (480 mg de infusão IV) mensalmente por 1 ano.
• Cada ciclo de terapia de vacina é de 4 semanas (28 dias).
• Os participantes serão escaneados a cada 12 semanas durante o tratamento ou tratamento continuado, e durante o acompanhamento a cada 3 meses por 3 anos, a cada 6 meses por mais 2 anos ou através da progressão da doença.
• A leucaférese será realizada na linha de base e na avaliação do tratamento um mês após a conclusão das seis vacinações.
• Toxicidades sistêmicas e respostas imunológicas à terapia serão registradas.
• As respostas sorológicas pré e pós-vacinação e mediadas por células a um painel de antígenos CT serão avaliadas antes e um mês após a conclusão das seis vacinações.
• Indivíduos considerados como tendo respondido ao regime vacinal e sem evidência de recorrência da doença ou malignidade secundária serão elegíveis para duas vacinações adicionais administradas a cada três meses com entinostat semanal e nivolumab mensal.
• Números e porcentagens de células NK e Tregs, bem como outros subconjuntos imunes no sangue periférico, serão avaliados antes e depois das seis vacinações.
• Respostas imunológicas a células tumorais autólogas (se disponíveis), bem como lisados ​​de H1299

células-tronco e células-tronco Esc versus células-tronco pluripotentes induzidas pelo esôfago normal (Eso-iPSC) serão avaliadas de forma exploratória.

-O limite máximo será fixado em 50 participantes.