Vaiheen I/II arviointi syöpälysaattirokotteen ja Montanide(R) ISA-51 VG:n kanssa entinostaatin ja nivolumabin adjuvanttihoitona kemosäteilyhoidon jälkeen paikallisesti edenneen ruokatorven syövän leikkauksella tai ilman sitä

Tausta:

• Ruokatorven syövät (EsC) ovat erittäin tappavia pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on voimakas taipumus paikallisiin ja systeemisiin uusiutumiseen huolimatta aggressiivisista multimodaalisista interventioista.
• Tällä hetkellä paikallisesti edenneen (vaihe II/III) ESC:n hoidon standardi on neoadjuvantti kemosäteilyhoito (nCRT) ja leikkaus.
• Lähes 50 %:lla potilaista, joilla on ruokatorven levyepiteelisyöpä (ESCC) ja 25 %:lla potilaista, joilla on ruokatorven adenokarsinooma (EAC), on patologinen täydellinen vaste (pCR) nCRT:n jälkeen.
• Nykyiset vaiheistusmenetelmät eivät pysty luotettavasti havaitsemaan kaikkea nCRT:n jälkeistä jäännös EsC:tä, ja leikkauksen hyöty pCR-potilailla on epäselvä.
• Hiljattain nivolumabi hyväksyttiin adjuvanttihoitona potilaille, joille on tehty täydellinen (R0) resektio paikallisesti edenneistä ruokatorven tai gastroesophageal junction (GEJ) -karsinoomista, joilla on patologisia epätäydellisiä vasteita (pIR) nCRT:n jälkeen.
• Prekliiniset tutkimukset ja varhaisen vaiheen kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että immuunitarkistuspisteen estäjät voivat parantaa kasvaimeen liittyviin antigeeneihin kohdistettujen rokotteiden tehoa.
• Cancer-testis (CT) -antigeenit (CTA), erityisesti ne, joita koodaavat geenit X-kromosomissa (CT-X-antigeenit), ovat nousseet houkutteleviksi kohteiksi syövän immunoterapiassa, koska niiden ilmentyminen on erittäin rajoitettua syövissä, mutta ei normaaleissa kudoksissa ja onkogeenisissä aktiivisuuksissa.
• Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että CT-antigeenit ilmentyvät ensisijaisesti pluripotenteissa kanta-/kasvainsoluissa, jotka välittävät hoitoresistenssiä ja ihmisen syöpien etäpesäkkeitä.
• Hoitotoimenpiteet, jotka estävät immunosuppressiivisten Treg-solujen aktiivisuutta, lisäävät merkittävästi syöpärokotteiden ja immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjien tehoa; Kolminkertainen yhdistelmähoito parantaa lähes kaikki hiiret, joilla on vakiintuneita, erittäin aggressiivisia syöpiä.
• Luokan I histonideasetylaasi (HDAC) estäjä, entinostaatti, joka estää Treg-aktiivisuutta, näyttää moduloivan suotuisasti immuunisolujen alaryhmiä potilailla, joilla on edennyt syöpä ja jotka saavat nivolumabia.
• On mahdollista, että EsC-potilaiden rokottaminen kasvainsolulysaatilla, joka sisältää suuria määriä CT-antigeenejä yhdessä entinostaatin kanssa, helpottaa lepotilassa olevien EsC-solujen hävittämistä immuunitarkistuspisteen salpauksen jälkeen.

Ensisijaiset tavoitteet:

• Vaihe I: Adjuvantti H1299 keuhkosyöpäsolulysaattirokotteiden turvallisen annoksen määrittäminen Montanide(R) ISA-51 VG:llä annettuna yhdessä entinostaatin ja nivolumabin kanssa osallistujille, joilla on paikallisesti edennyt ruokatorven syöpää (EsC), joiden patologiset epätäydelliset vasteet seuraavat (pIR) neoadjuvanttisädehoito (nCRT).
• Vaihe II: Arvioida immunologisten vasteiden esiintymistiheyttä puhdistetuille CT-antigeeneille EsC-osallistujilla H1299-syöpäsolulysaatilla ja Montanide(R) ISA-51 VG:llä yhdistettynä entinostaatin ja nivolumabin kanssa annettujen rokotusten jälkeen.

Kelpoisuus:

• Osallistujat, joilla on kliinisen vaiheen II tai vaiheen III EsC ja joilla on pIR nCRT:n jälkeen viimeisen 16 viikon aikana
• Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita, ja heidän ECOG-suorituskykynsä on oltava 0 1
• Riittävä luuytimen, munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta
• Ei aikaisempaa anti-PD-1/PD-L1-hoitoa heidän EsC:lleen
• Osallistujat, jotka saavat steroideja suprafysiologisina annoksina, suljetaan pois.
• Osallistujat, joilla on HIV tai jokin aktiivinen infektio, suljetaan pois.

Design:

• nCRT:stä tai nCRT:stä toipumisen ja leikkauksen jälkeen kelvolliset osallistujat aloittavat oraalisen entinostaatin (5 mg q viikossa).
• Kahden viikon entinostaatin sisäänajon jälkeen osallistujat aloittavat kuukausittain syvän ihonalaiset rokotukset H1299-solulysaatilla ja Montanide® ISA-51 VG:llä, kunnes kuusi rokotusta on annettu (jokainen sykli = 28 päivää).
• Kahden viikon entinostaatin (5 mg q viikko) sisäänajon jälkeen entinostaattia annetaan annoksella 3 mg q viikko nivolumabihoidon aikana.
• Neljä viikkoa ensimmäisen rokotuksen jälkeen osallistujat aloittavat nivolumabin (480 mg IV-infuusio) kuukausittain yhden vuoden ajan.
• Jokainen rokotehoitojakso on 4 viikkoa (28 päivää).
• Osallistujat skannataan 12 viikon välein hoidon aikana tai hoidon jatkuessa ja seurannan aikana 3 kuukauden välein 3 vuoden ajan, 6 kuukauden välein 2 vuoden ajan tai taudin edetessä.
• Leukafereesi suoritetaan lähtötilanteessa ja hoidon arvioinnin yhteydessä kuukauden kuluttua kuuden rokotuksen päättymisestä.
• Systeemiset toksisuudet ja immunologiset vasteet hoitoon kirjataan.
• Rokotusta edeltävät ja sen jälkeiset serologiset ja soluvälitteiset vasteet CT-antigeenien paneelille arvioidaan ennen kuuden rokotuksen päättymistä ja kuukauden kuluttua sen jälkeen.
• Henkilöt, joiden katsotaan reagoineen rokotusohjelmaan ja joilla ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta tai sekundaarisesta pahanlaatuisuudesta, ovat oikeutettuja kahteen lisärokotukseen, jotka annetaan joka kolmas kuukausi viikoittainen entinostaatilla ja kuukausittain nivolumabilla.
• NK-solujen ja Tregien sekä muiden immuunijärjestelmän alaryhmien lukumäärät ja prosenttiosuudet perifeerisessä veressä arvioidaan ennen kuuden rokotuksen jälkeen ja sen jälkeen.
• Immunologiset vasteet autologisille kasvainsoluille (jos saatavilla) sekä lysaateille H1299:stä

solut ja EsC-kantasolut vs. normaalit ruokatorven aiheuttamat pluripotentit kantasolut (Eso-iPSC) arvioidaan tutkivalla tavalla.

- Karttumakatoksi asetetaan 50 osallistujaa.