국부적으로 진행된 식도암에 대한 수술을 포함하거나 포함하지 않는 화학방사선 요법 후 암 용해물 백신 및 Montanide(R) ISA-51 VG(Entinostat 및 Nivolumab을 보조 요법으로 포함)의 I/II상 평가

배경:

• 식도암(EsC)은 공격적인 다양식 개입에도 불구하고 국소 및 전신 재발에 대한 강한 편애를 가진 매우 치명적인 악성 종양입니다.
• 현재 국소적으로 진행된(II/III기) EsC에 대한 치료 표준은 선행 화학방사선 요법(nCRT) 및 수술입니다.
• 식도 편평 세포암(ESCC) 환자의 거의 50%와 식도 선암종(EAC) 환자의 25%가 nCRT 후 병리학적 완전 반응(pCR)을 보입니다.
• 현재의 병기 결정 양식은 nCRT 후 모든 잔류 EsC를 확실하게 감지할 수 없으며 pCR 환자의 수술 이점이 불분명합니다.
• 최근 니볼루맙은 nCRT 후 병리학적 불완전 반응(pIR)이 있는 국소 진행성 식도 또는 위-식도 접합부(GEJ) 암종의 완전(R0) 절제술을 받은 환자를 위한 보조 요법으로 승인되었습니다.
• 전임상 연구 및 초기 단계 임상 연구는 면역 체크포인트 억제제가 종양 관련 항원을 표적으로 하는 백신의 효능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다.
• 암-고환(CT) 항원(CTA), 특히 X 염색체(CT-X 항원)의 유전자에 의해 암호화된 항원은 암에서 발현이 매우 제한적이지만 정상 조직 및 발암 활동이 아닌 경우 암 면역 요법의 매력적인 표적으로 부상했습니다.
• 최근 연구에 따르면 CT 항원은 인간 암의 치료 저항성과 전이를 매개하는 다능성 줄기/종양 개시 세포에서 우선적으로 발현됩니다.
• 면역 억제 Treg 세포의 활동을 억제하는 치료 개입은 암 백신 및 면역 체크포인트 억제제의 효능을 크게 증가시킵니다. 삼중 병용 요법은 확립된 매우 공격적인 암을 가진 거의 모든 쥐를 치료합니다.
• 클래스 I 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제인 ​​Treg 활성을 억제하는 엔티노스타트는 니볼루맙을 투여받는 진행성 암 환자의 면역 세포 하위 집합을 유리하게 조절하는 것으로 보입니다.
• 엔티노스타트와 함께 높은 수준의 CT 항원을 포함하는 종양 세포 용해물로 EsC 환자를 백신 접종하면 면역 체크포인트 차단 후 휴면 상태의 EsC 세포 박멸이 촉진될 것입니다.

주요 목표:

• 1상: 다음과 같은 병리학적 불완전 반응(pIR)이 있는 국소 진행성 식도암(EsC) 참가자에게 엔티노스타트 및 니볼루맙과 함께 투여된 Montanide(R) ISA-51 VG로 보조제 H1299 폐암 세포 용해물 백신의 안전한 용량을 결정하기 위해 신보강 화학방사선 요법(nCRT).
• 2상: 엔티노스타트 및 니볼루맙과 조합된 H1299 암 세포 용해물 및 Montanide(R) ISA-51 VG로 백신접종 후 EsC 참가자에서 정제된 CT 항원에 대한 면역학적 반응의 빈도를 평가하기 위함.

적임:

• 지난 16주 이내에 nCRT 후 pIR이 있는 임상 II기 또는 III기 EsC 참가자
• 참가자는 ECOG 수행 상태가 0 1인 18세 이상이어야 합니다.
• 적절한 골수, 신장, 간, 폐 및 심장 기능
• EsC에 대한 사전 항 PD-1/PD-L1 요법 없음
• 초생리학적 투여량으로 스테로이드를 받는 참가자는 제외됩니다.
• HIV 또는 활성 감염이 있는 참가자는 제외됩니다.

설계:

• nCRT 또는 nCRT 및 수술에서 회복한 후 적격 참가자는 경구 엔티노스타트(매주 5mg)를 시작합니다.
• 2주간의 엔티노스타트 런인(run-in) 후, 참가자는 6회의 백신접종이 제공될 때까지(각 주기 = 28일) H1299 세포 용해물 및 Montanide(R) ISA-51 VG로 매월 심부 피하 백신접종을 시작할 것이다.
• 2주간의 엔티노스타트(5mg qweek) 준비 후, 니볼루맙 요법 동안 entinostat를 3mgqweek의 용량으로 투여할 것입니다.
• 첫 번째 백신 접종 4주 후 참가자는 1년 동안 매월 nivolumab(480mg IV 주입)을 시작합니다.
• 백신 요법의 각 주기는 4주(28일)입니다.
• 참가자는 치료 중이거나 지속적인 치료를 받는 동안 12주마다 스캔하고, 3년 동안 3개월마다, 추가 2년 동안 또는 질병 진행을 통해 6개월마다 스캔합니다.
• 백혈구성분채집술은 6회 백신 접종 완료 후 1개월 후 기준선 및 치료 평가에서 수행됩니다.
• 요법에 대한 전신 독성 및 면역학적 반응이 기록될 것이다.
• 백신접종 전 및 백신접종 후 혈청학적 반응 및 CT 항원 패널에 대한 세포 매개 반응을 6회 백신접종 완료 전과 완료 후 1개월에 평가할 것입니다.
• 백신 요법에 반응하고 질병 재발 또는 이차 악성 종양의 증거를 보이지 않는 것으로 간주되는 개인은 매주 엔티노스타트 및 매월 니볼루맙으로 3개월에 2회 추가 백신 접종을 받을 수 있습니다.
• NK 세포 및 Treg 뿐만 아니라 말초 혈액의 다른 면역 하위 집합의 수 및 백분율을 6회 백신 접종 전후에 평가할 것입니다.
• 자가 종양 세포(이용 가능한 경우) 및 H1299의 용해물에 대한 면역학적 반응

세포 및 EsC 줄기 세포 대 정상 식도 유도 만능 줄기 세포(Eso-iPSC)를 탐색적 방식으로 평가합니다.

- 적립 한도는 50명으로 설정됩니다.