Fase I/II evaluering av en kreftlysat-vaksine og montanid(R) ISA-51 VG med entinostat og nivolumab som adjuvant terapi etter kjemoradiasjonsterapi med eller uten kirurgi for lokalt avansert esophageal cancer

Bakgrunn:

• Spiserørskreft (EsC) er svært dødelige maligniteter med sterke forutsigelser for lokale og systemiske residiv til tross for aggressive multimodalitetsintervensjoner.
• For tiden er standarden for behandling for lokalt avanserte (stadium II/III) EsC neoadjuvant kjemoradiasjonsterapi (nCRT) og kirurgi.
• Nesten 50 % av pasientene med esophageal plateepitelkreft (ESCC) og 25 % av pasientene med esophageal adenocarcinomas (EAC) har patologisk fullstendig respons (pCR) etter nCRT.
• Gjeldende stadiemodaliteter kan ikke pålitelig oppdage all gjenværende EsC etter nCRT, og fordelen med kirurgi hos pasienter med pCR er uklar.
• Nylig ble nivolumab godkjent som adjuvant terapi for pasienter som har gjennomgått komplette (R0) reseksjoner av lokalt avanserte esophageal eller gastro-esophageal junction (GEJ) karsinomer med patologisk ufullstendig respons (pIR) etter nCRT.
• Prekliniske studier og tidlig fase kliniske studier tyder på at immunkontrollpunkthemmere kan forbedre effekten av vaksiner rettet mot tumorassosierte antigener.
• Cancer-testis (CT) antigener (CTA), spesielt de som er kodet av gener på X-kromosomet (CT-X antigener) har dukket opp som attraktive mål for kreftimmunterapi gitt deres svært begrensede uttrykk i kreft, men ikke normalt vev og onkogene aktiviteter.
• Nyere studier tyder på at CT-antigener fortrinnsvis uttrykkes i pluripotente stam/tumor-initierende celler som medierer behandlingsresistens og metastasering av humane kreftformer.
• Behandlingsintervensjoner som hemmer aktiviteten til immunsuppressive Treg-celler øker effekten av kreftvaksiner og immunkontrollpunkthemmere betydelig; trippelkombinasjonsterapien kurerer nesten alle mus med etablerte, svært aggressive kreftformer.
• Klasse I-histondeacetylase-hemmeren (HDAC), entinostat som hemmer Treg-aktivitet, ser ut til å gunstig modulere immuncelleundergrupper hos pasienter med avansert kreft som får nivolumab.
• Det kan tenkes at vaksinasjon av EsC-pasienter med tumorcellelysater som inneholder høye nivåer av CT-antigener i kombinasjon med entinostat vil lette utryddelse av sovende EsC-celler etter immunsjekkpunktblokade.

Primære mål:

• Fase I: For å bestemme den sikre dosen av adjuvante H1299 lungekreftcellelysatvaksiner med Montanide(R) ISA-51 VG administrert i forbindelse med entinostat og nivolumab hos deltakere med lokalt avansert esophageal cancer (EsC) med patologisk ufullstendig respons (pIR) etter neoadjuvant kjemoradiasjonsterapi (nCRT).
• Fase II: For å vurdere frekvensen av immunologiske responser på rensede CT-antigener hos EsC-deltakere etter vaksinasjoner med H1299 kreftcellelysater og Montanide(R) ISA-51 VG i kombinasjon med entinostat og nivolumab.

Kvalifisering:

• Deltakere med klinisk Stage II eller Stage III EsC med pIR etter nCRT i løpet av de siste 16 ukene
• Deltakere må være 18 år eller eldre med en ECOG-ytelsesstatus på 0 1
• Tilstrekkelig funksjon av benmarg, nyre, lever, lunge og hjerte
• Ingen tidligere anti-PD-1/PD-L1-behandling for deres EsC
• Deltakere som får steroider i suprafysiologiske doser vil bli ekskludert.
• Deltakere med HIV eller andre aktive infeksjoner vil bli ekskludert.

Design:

• Etter restitusjon fra nCRT eller nCRT og kirurgi, vil kvalifiserte deltakere starte oral entinostat (5 mg q uke).
• Etter en to ukers entinostat-innkjøring vil deltakerne starte månedlige dype subkutane vaksinasjoner med H1299-cellelysater og Montanide(R) ISA-51 VG inntil seks vaksinasjoner er gitt (hver syklus=28 dager).
• Etter den to uker lange innkjøringen av entinostat (5 mg q uke), vil entinostat bli administrert i en dose på 3 mg q uke under nivolumab-behandling.
• Fire uker etter første vaksinasjon vil deltakerne starte nivolumab (480 mg IV infusjon) månedlig i 1 år.
• Hver syklus med vaksinebehandling er 4 uker (28 dager).
• Deltakerne vil bli skannet hver 12. uke under behandling eller fortsatt behandling, og under oppfølging hver 3. måned i 3 år, hver 6. måned i ytterligere 2 år eller gjennom sykdomsprogresjon.
• Leukaferese vil bli utført ved baseline og ved behandlingsevaluering én måned etter fullføring av de seks vaksinasjonene.
• Systemisk toksisitet og immunologisk respons på terapi vil bli registrert.
• Serologiske og cellemedierte responser før og etter vaksinasjon på et panel av CT-antigener vil bli vurdert før og en måned etter fullføring av de seks vaksinasjonene.
• Personer som anses å ha respondert på vaksineregimet og ikke viser tegn på tilbakefall av sykdommen eller sekundær malignitet, vil være kvalifisert for ytterligere to vaksinasjoner administrert hver tredje måned med ukentlig entinostat og månedlig nivolumab.
• Antall og prosentandeler av NK-celler og Tregs samt andre immunsubsett i perifert blod vil bli vurdert før og etter de seks vaksinasjonene.
• Immunologiske responser på autologe tumorceller (hvis tilgjengelig) samt lysater fra H1299

celler og EsC-stamceller vs normale esophageal-induserte pluripotente stamceller (Eso-iPSC) vil bli evaluert på en utforskende måte.

-Oppdieningstak vil bli satt til 50 deltakere.