Faza I/II ocena szczepionki przeciwnowotworowej zawierającej lizat i Montanide® ISA-51 VG z entinostatem i niwolumabem jako terapią uzupełniającą po chemioradioterapii z lub bez operacji miejscowo zaawansowanego raka przełyku

Tło:

• Raki przełyku (ESC) są wysoce śmiertelnymi nowotworami z silnymi predyspozycjami do nawrotów miejscowych i ogólnoustrojowych pomimo agresywnych interwencji multimodalnych.
• Obecnie standardem postępowania w miejscowo zaawansowanym (II/III stopniu zaawansowania) EsC jest neoadjuwantowa chemioradioterapia (nCRT) i operacja.
• Prawie 50% pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku (ESCC) i 25% pacjentów z gruczolakorakiem przełyku (EAC) ma całkowitą odpowiedź patologiczną (pCR) po nCRT.
• Obecne metody oceny stopnia zaawansowania nie są w stanie wiarygodnie wykryć wszystkich resztkowych EsC po nCRT, a korzyści z operacji u pacjentów z pCR są niejasne.
• Niedawno niwolumab został zatwierdzony jako terapia uzupełniająca u pacjentów, którzy przeszli całkowitą (R0) resekcję miejscowo zaawansowanego raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) z patologiczną niekompletną odpowiedzią (pIR) po nCRT.
• Badania przedkliniczne i badania kliniczne wczesnej fazy sugerują, że inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego mogą poprawić skuteczność szczepionek ukierunkowanych na antygeny związane z nowotworem.
• Antygeny raka jąder (CT) (CTA), szczególnie te kodowane przez geny na chromosomie X (antygeny CT-X), okazały się atrakcyjnymi celami dla immunoterapii raka, biorąc pod uwagę ich wysoce ograniczoną ekspresję w nowotworach, ale nie w normalnych tkankach i aktywność onkogenną.
• Ostatnie badania sugerują, że antygeny CT ulegają preferencyjnej ekspresji w pluripotencjalnych komórkach macierzystych/inicjujących nowotwór, które pośredniczą w oporności na leczenie i przerzutach ludzkich nowotworów.
• Interwencje lecznicze, które hamują aktywność immunosupresyjnych komórek Treg znacząco zwiększają skuteczność szczepionek przeciwnowotworowych i inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego; potrójna terapia skojarzona leczy prawie wszystkie myszy z ustalonymi, wysoce agresywnymi nowotworami.
• Inhibitor deacetylazy histonowej klasy I (HDAC), entinostat, który hamuje aktywność Treg, wydaje się korzystnie modulować podzbiory komórek odpornościowych u pacjentów z zaawansowanym rakiem otrzymujących niwolumab.
• Niewykluczone, że szczepienie pacjentów z EsC lizatami komórek nowotworowych zawierającymi wysokie poziomy antygenów CT w połączeniu z entinostatem ułatwi eradykację uśpionych komórek EsC po blokadzie immunologicznego punktu kontrolnego.

Główne cele:

• Faza I: Określenie bezpiecznej dawki adiuwantowej szczepionki z lizatem komórkowym raka płuca H1299 z Montanide® ISA-51 VG podawanej w połączeniu z entynostatem i niwolumabem uczestnikom z miejscowo zaawansowanym rakiem przełyku (EsC) z patologiczną niepełną odpowiedzią (pIR) po neoadjuwantowej chemioradioterapii (nCRT).
• Faza II: Ocena częstości odpowiedzi immunologicznych na oczyszczone antygeny CT u uczestników EsC po szczepieniach lizatami komórek nowotworowych H1299 i Montanide® ISA-51 VG w połączeniu z entynostatem i niwolumabem.

Uprawnienia:

• Uczestnicy z EsC w stadium II lub III z pIR po nCRT w ciągu ostatnich 16 tygodni
• Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat i status sprawności ECOG równy 0 1
• Odpowiedni szpik kostny, nerki, wątroba, płuca i czynność serca
• Brak wcześniejszej terapii anty-PD-1/PD-L1 dla ich EsC
• Uczestnicy otrzymujący sterydy w dawkach ponadfizjologicznych zostaną wykluczeni.
• Uczestnicy z HIV lub jakąkolwiek aktywną infekcją zostaną wykluczeni.

Projekt:

• Po wyzdrowieniu z nCRT lub nCRT i operacji kwalifikujący się uczestnicy rozpoczną doustne podawanie entinostatu (5 mg co tydzień).
• Po dwutygodniowym wprowadzeniu entinostatu uczestnicy rozpoczną comiesięczne głębokie podskórne szczepienia lizatami komórkowymi H1299 i Montanide® ISA-51 VG aż do podania sześciu szczepień (każdy cykl = 28 dni).
• Po dwutygodniowym wprowadzeniu entinostatu (5 mg co tydzień) entinostat będzie podawany w dawce 3 mg co tydzień podczas leczenia niwolumabem.
• Cztery tygodnie po pierwszym szczepieniu uczestnicy rozpoczną niwolumab (wlew dożylny 480 mg) co miesiąc przez 1 rok.
• Każdy cykl szczepionki trwa 4 tygodnie (28 dni).
• Uczestnicy będą skanowani co 12 tygodni podczas leczenia lub kontynuacji leczenia, a podczas obserwacji co 3 miesiące przez 3 lata, co 6 miesięcy przez kolejne 2 lata lub w trakcie progresji choroby.
• Leukafereza zostanie przeprowadzona na początku badania i podczas oceny leczenia jeden miesiąc po zakończeniu sześciu szczepień.
• Rejestrowane będą ogólnoustrojowe toksyczności i odpowiedzi immunologiczne na terapię.
• Przed i po szczepieniu odpowiedzi serologiczne i komórkowe na panel antygenów CT będą oceniane przed i jeden miesiąc po zakończeniu sześciu szczepień.
• Osoby, u których uznano, że odpowiedziały na schemat szczepień i nie wykazują objawów nawrotu choroby ani wtórnego nowotworu złośliwego, będą kwalifikować się do dwóch dodatkowych szczepień podawanych co 3 miesiące z cotygodniowym entinostatem i comiesięcznym niwolumabem.
• Liczby i procent komórek NK i Treg, jak również innych podgrup immunologicznych we krwi obwodowej zostaną ocenione przed i po sześciu szczepieniach.
• Odpowiedzi immunologiczne na autologiczne komórki nowotworowe (jeśli są dostępne) oraz lizaty z H1299

komórki i komórki macierzyste EsC w porównaniu z normalnymi pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi indukowanymi przez przełyk (Eso-iPSC) zostaną ocenione w sposób eksploracyjny.

-Pułap naliczania zostanie ustalony na 50 uczestników.