Évaluation de phase I/II d'un vaccin lysat anticancéreux et du Montanide(R) ISA-51 VG avec Entinostat et Nivolumab comme traitement adjuvant après une radiochimiothérapie avec ou sans chirurgie pour le cancer de l'œsophage localement avancé

Arrière-plan:

• Les cancers de l'œsophage (EsC) sont des tumeurs malignes hautement mortelles avec de fortes prédilections pour les récidives locales et systémiques malgré des interventions multimodales agressives.
• Actuellement, la norme de soins pour la CSE localement avancée (stade II/III) est la radiochimiothérapie néoadjuvante (nCRT) et la chirurgie.
• Près de 50 % des patients atteints de cancers épidermoïdes de l'œsophage (ESCC) et 25 % des patients atteints d'adénocarcinomes de l'œsophage (EAC) ont des réponses pathologiques complètes (pCR) après nCRT.
• Les modalités de stadification actuelles ne peuvent pas détecter de manière fiable tous les EsC résiduels après nCRT, et le bénéfice de la chirurgie chez les patients atteints de pCR n'est pas clair.
• Récemment, le nivolumab a été approuvé comme traitement adjuvant pour les patients ayant subi une résection complète (R0) de carcinomes localement avancés de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) avec des réponses pathologiques incomplètes (pIR) après nCRT.
• Des études précliniques et des études cliniques de phase précoce suggèrent que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peuvent améliorer l'efficacité des vaccins ciblant les antigènes associés aux tumeurs.
• Les antigènes du cancer du testicule (CT) (CTA), en particulier ceux codés par des gènes sur le chromosome X (antigènes CT-X) sont devenus des cibles attrayantes pour l'immunothérapie du cancer étant donné leur expression très restreinte dans les cancers, mais pas dans les tissus normaux et les activités oncogènes.
• Des études récentes suggèrent que les antigènes CT sont préférentiellement exprimés dans des cellules souches/tumorales pluripotentes qui induisent la résistance au traitement et la métastase des cancers humains.
• Les interventions thérapeutiques qui inhibent l'activité des cellules Treg immunosuppressives augmentent considérablement l'efficacité des vaccins anticancéreux et des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ; la trithérapie guérit presque toutes les souris atteintes de cancers établis et très agressifs.
• L'entinostat, inhibiteur de l'histone désacétylase de classe I (HDAC), qui inhibe l'activité des Treg, semble moduler favorablement les sous-ensembles de cellules immunitaires chez les patients atteints de cancers avancés recevant du nivolumab.
• En théorie, la vaccination des patients EsC avec des lysats de cellules tumorales contenant des niveaux élevés d'antigènes CT en combinaison avec l'entinostat facilitera l'éradication des cellules EsC dormantes après le blocage du point de contrôle immunitaire.

Objectifs principaux:

• Phase I : Déterminer la dose sûre de vaccins adjuvants à base de lysat de cellules cancéreuses du poumon H1299 avec Montanide(R) ISA-51 VG administré conjointement avec l'entinostat et le nivolumab chez les participants atteints de cancers de l'œsophage localement avancés (EsC) avec des réponses pathologiques incomplètes (pIR) après radiochimiothérapie néoadjuvante (nCRT).
• Phase II : Évaluer la fréquence des réponses immunologiques aux antigènes CT purifiés chez les participants EsC après des vaccinations avec des lysats de cellules cancéreuses H1299 et du Montanide(R) ISA-51 VG en association avec l'entinostat et le nivolumab.

Admissibilité:

• Participants atteints d'EsC clinique de stade II ou de stade III avec pIR après nCRT au cours des 16 dernières semaines
• Les participants doivent être âgés de 18 ans ou plus et avoir un statut de performance ECOG de 0 1
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, des reins, du foie, des poumons et du cœur
• Aucun traitement antérieur anti-PD-1/PD-L1 pour leur EsC
• Les participants recevant des stéroïdes à des doses supraphysiologiques seront exclus.
• Les participants atteints du VIH ou de toute infection active seront exclus.

Conception:

• Après récupération de nCRT ou nCRT et chirurgie, les participants éligibles commenceront l'entinostat oral (5 mg q semaine).
• Après un run-in d'entinostat de deux semaines, les participants commenceront des vaccinations sous-cutanées profondes mensuelles avec des lysats de cellules H1299 et du Montanide(R) ISA-51 VG jusqu'à ce que six vaccinations aient été administrées (chaque cycle = 28 jours).
• Après le rodage de deux semaines de l'entinostat (5 mg q semaine), l'entinostat sera administré à une dose de 3 mg q semaine pendant le traitement par nivolumab.
• Quatre semaines après la première vaccination, les participants commenceront nivolumab (perfusion IV de 480 mg) tous les mois pendant 1 an.
• Chaque cycle de thérapie vaccinale dure 4 semaines (28 jours).
• Les participants seront scannés toutes les 12 semaines pendant le traitement ou la poursuite du traitement, et pendant le suivi tous les 3 mois pendant 3 ans, tous les 6 mois pendant encore 2 ans ou tout au long de la progression de la maladie.
• La leucaphérèse sera effectuée au départ et lors de l'évaluation du traitement un mois après la fin des six vaccinations.
• Les toxicités systémiques et les réponses immunologiques au traitement seront enregistrées.
• Les réponses sérologiques et à médiation cellulaire pré- et post-vaccination à un panel d'antigènes CT seront évaluées avant et un mois après la fin des six vaccinations.
• Les personnes considérées comme ayant répondu au schéma vaccinal et ne présentant aucun signe de récidive de la maladie ou de malignité secondaire seront éligibles pour deux vaccinations supplémentaires administrées tous les 3 mois avec l'entinostat hebdomadaire et le nivolumab mensuel.
• Le nombre et le pourcentage de cellules NK et de Treg ainsi que d'autres sous-ensembles immunitaires dans le sang périphérique seront évalués avant et après les six vaccinations.
• Réponses immunologiques aux cellules tumorales autologues (si disponibles) ainsi qu'aux lysats de H1299

cellules et cellules souches EsC vs cellules souches pluripotentes induites par l'œsophage normal (Eso-iPSC) seront évaluées de manière exploratoire.

-Le plafond d'accumulation sera fixé à 50 participants.