Fáze I/II hodnocení vakcíny proti rakovině lyzátu a Montanide® ISA-51 VG s entinostatem a nivolumabem jako adjuvantní terapie po chemoradiační terapii s nebo bez chirurgického zákroku u lokálně pokročilého karcinomu jícnu

Pozadí:

• Karcinomy jícnu (EsC) jsou vysoce letální malignity se silnými predilekcemi pro lokální a systémové recidivy navzdory agresivním multimodálním intervencím.
• V současné době je standardem péče o lokálně pokročilé (stadium II/III) EsC neoadjuvantní chemoradiační terapie (nCRT) a chirurgický zákrok.
• Téměř 50 % pacientů se spinocelulárním karcinomem jícnu (ESCC) a 25 % pacientů s adenokarcinomem jícnu (EAC) má po nCRT patologické kompletní odpovědi (pCR).
• Současné stagingové modality nemohou spolehlivě detekovat všechny reziduální EsC po nCRT a přínos operace u pacientů s pCR není jasný.
• Nedávno byl nivolumab schválen jako adjuvantní terapie pro pacienty, kteří podstoupili kompletní (RO) resekce lokálně pokročilých karcinomů jícnu nebo gastroezofageální junkce (GEJ) s patologickými neúplnými odpověďmi (pIR) po nCRT.
• Preklinické studie a klinické studie rané fáze naznačují, že inhibitory imunitního kontrolního bodu mohou zlepšit účinnost vakcín zaměřených na antigeny spojené s nádorem.
• Antigeny rakoviny varlat (CT) (CTA), zejména ty, které jsou kódovány geny na chromozomu X (antigeny CT-X), se ukázaly jako atraktivní cíle pro imunoterapii rakoviny vzhledem k jejich vysoce omezené expresi v rakovinách, ale ne v normálních tkáních a onkogenních aktivitách.
• Nedávné studie naznačují, že CT antigeny jsou přednostně exprimovány v pluripotentních kmenových/nádorových iniciačních buňkách, které zprostředkovávají rezistenci na léčbu a metastázy lidských rakovin.
• Léčebné intervence, které inhibují aktivitu imunosupresivních buněk Treg významně zvyšují účinnost protinádorových vakcín a inhibitorů imunitních kontrolních bodů; trojkombinační terapie vyléčí téměř všechny myši se zavedenými, vysoce agresivními rakovinami.
• Zdá se, že inhibitor histondeacetylázy I. třídy (HDAC), entinostat, který inhibuje aktivitu Treg, příznivě moduluje podskupiny imunitních buněk u pacientů s pokročilými rakovinami, kteří dostávají nivolumab.
• Je možné, že vakcinace pacientů s EsC lyzáty nádorových buněk obsahujících vysoké hladiny CT antigenů v kombinaci s entinostatem usnadní eradikaci dormantních buněk EsC po blokádě imunitního kontrolního bodu.

Primární cíle:

• Fáze I: Stanovit bezpečnou dávku adjuvantních vakcín z lyzátu buněk rakoviny plic H1299 s Montanide® ISA-51 VG podávaných ve spojení s entinostatem a nivolumabem u účastníků s lokálně pokročilým karcinomem jícnu (EsC) s patologickými neúplnými odpověďmi (pIR) po neoadjuvantní chemoradiační terapie (nCRT).
• Fáze II: Vyhodnotit frekvenci imunologických odpovědí na purifikované CT antigeny u účastníků EsC po očkování lyzáty rakovinných buněk H1299 a Montanide® ISA-51 VG v kombinaci s entinostatem a nivolumabem.

Způsobilost:

• Účastníci s klinickým stádiem II nebo stádiem III EsC s pIR po nCRT během posledních 16 týdnů
• Účastníci musí být starší 18 let se statusem ECOG 0 1
• Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin, jater, plic a srdce
• Žádná předchozí anti-PD-1/PD-L1 terapie pro jejich EsC
• Účastníci, kteří dostávají steroidy v suprafyziologických dávkách, budou vyloučeni.
• Účastníci s HIV nebo aktivní infekcí budou vyloučeni.

Design:

• Po zotavení z nCRT nebo nCRT a chirurgickém zákroku zahájí způsobilí účastníci perorální entinostat (5 mg q týdně).
• Po dvoutýdenním zavádění entinostatu zahájí účastníci měsíční hlubokou subkutánní vakcinaci buněčnými lyzáty H1299 a Montanide® ISA-51 VG, dokud nebude provedeno šest vakcinací (každý cyklus = 28 dní).
• Po dvoutýdenním zavádění entinostatu (5 mg q týdně) bude entinostat během léčby nivolumabem podáván v dávce 3 mg q týdně.
• Čtyři týdny po první vakcinaci zahájí účastníci nivolumab (480 mg IV infuze) měsíčně po dobu 1 roku.
• Každý cyklus vakcinační terapie trvá 4 týdny (28 dní).
• Účastníci budou skenováni každých 12 týdnů během léčby nebo pokračující léčby a během sledování každé 3 měsíce po dobu 3 let, každých 6 měsíců po dobu dalších 2 let nebo během progrese onemocnění.
• Leukaferéza bude provedena na začátku a při hodnocení léčby jeden měsíc po dokončení šesti vakcinací.
• Systémové toxicity a imunologické odpovědi na terapii budou zaznamenány.
• Pre- a postvakcinační sérologické a buňkami zprostředkované odpovědi na panel CT antigenů budou hodnoceny před a jeden měsíc po dokončení šesti vakcinací.
• Jedinci, u nichž se předpokládá, že reagovali na očkovací režim a nevykazovali žádné známky recidivy onemocnění nebo sekundární malignity, budou způsobilí pro dvě další vakcinace podávané každé 3 měsíce týdenním entinostatem a měsíčním nivolumabem.
• Počty a procenta NK buněk a Treg, jakož i dalších imunitních podskupin v periferní krvi budou hodnoceny před a po šesti vakcinacích.
• Imunologické odpovědi na autologní nádorové buňky (pokud jsou k dispozici) a také lyzáty z H1299

buňky a kmenové buňky EsC vs normální pluripotentní kmenové buňky jícnu indukované (Eso-iPSC) budou hodnoceny průzkumným způsobem.

-Akruální strop bude stanoven na 50 účastníků.