Fase I/II-evaluatie van een kankerlysaatvaccin en Montanide(R) ISA-51 VG met Entinostat en Nivolumab als adjuvante therapie na chemoradiatietherapie met of zonder chirurgie voor lokaal gevorderde slokdarmkanker

Achtergrond:

• Slokdarmkanker (EsC) is een zeer dodelijke maligniteit met een sterke voorliefde voor lokale en systemische recidieven, ondanks agressieve multimodaliteitsinterventies.
• Momenteel is de standaardbehandeling voor lokaal gevorderde (stadium II/III) EsC neoadjuvante chemoradiatietherapie (nCRT) en chirurgie.
• Bijna 50% van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC) en 25% van de patiënten met adenocarcinomen van de slokdarm (EAC) hebben een pathologische complete respons (pCR) na nCRT.
• De huidige stadiëringsmodaliteiten kunnen niet op betrouwbare wijze alle resterende EsC na nCRT detecteren, en het voordeel van chirurgie bij patiënten met pCR is onduidelijk.
• Onlangs werd nivolumab goedgekeurd als adjuvante therapie voor patiënten die complete (R0) resecties hebben ondergaan van lokaal gevorderde slokdarm- of gastro-oesofageale overgangscarcinomen (GEJ) met pathologische incomplete responsen (pIR) na nCRT.
• Preklinische studies en klinische studies in de vroege fase suggereren dat immuuncontrolepuntremmers de werkzaamheid kunnen verbeteren van vaccins die zich richten op tumor-geassocieerde antigenen.
• Kanker-testis (CT)-antigenen (CTA), met name die welke worden gecodeerd door genen op het X-chromosoom (CT-X-antigenen), zijn naar voren gekomen als aantrekkelijke doelwitten voor kankerimmunotherapie gezien hun zeer beperkte expressie in kankers maar niet in normale weefsels en oncogene activiteiten.
• Recente studies suggereren dat CT-antigenen bij voorkeur tot expressie worden gebracht in pluripotente stam-/tumor-initiërende cellen die behandelingsresistentie en metastase van menselijke kankers mediëren.
• Behandelingsinterventies die de activiteit van immunosuppressieve Treg-cellen remmen, verhogen de werkzaamheid van kankervaccins en immuuncontrolepuntremmers aanzienlijk; de drievoudige combinatietherapie geneest bijna alle muizen met gevestigde, zeer agressieve kankers.
• De klasse I histondeacetylase (HDAC)-remmer, entinostat, die de Treg-activiteit remt, lijkt subsets van immuuncellen gunstig te moduleren bij patiënten met gevorderde kankers die nivolumab krijgen.
• Het is denkbaar dat vaccinatie van EsC-patiënten met tumorcellysaten die hoge niveaus van CT-antigenen bevatten in combinatie met entinostat de uitroeiing van slapende EsC-cellen na blokkade van het immuuncontrolepunt zal vergemakkelijken.

Primaire doelen:

• Fase I: het bepalen van de veilige dosis van adjuvante H1299-longkankercellysaatvaccins met Montanide(R) ISA-51 VG toegediend in combinatie met entinostat en nivolumab bij deelnemers met lokaal gevorderde slokdarmkanker (EsC) met pathologische onvolledige respons (pIR) na neoadjuvante chemoradiatietherapie (nCRT).
• Fase II: het beoordelen van de frequentie van immunologische reacties op gezuiverde CT-antigenen bij EsC-deelnemers na vaccinaties met H1299-kankercellysaten en Montanide(R) ISA-51 VG in combinatie met entinostat en nivolumab.

Geschiktheid:

• Deelnemers met klinisch stadium II of stadium III EsC met pIR na nCRT in de afgelopen 16 weken
• Deelnemers moeten 18 jaar of ouder zijn met een ECOG-prestatiestatus van 0 1
• Adequate beenmerg-, nier-, lever-, long- en hartfunctie
• Geen eerdere anti-PD-1/PD-L1-therapie voor hun EsC
• Deelnemers die steroïden in suprafysiologische doses krijgen, worden uitgesloten.
• Deelnemers met hiv of actieve infecties worden uitgesloten.

Ontwerp:

• Na herstel van nCRT of nCRT en chirurgie, zullen in aanmerking komende deelnemers beginnen met orale entinostat (5 mg q week).
• Na een inloopperiode van twee weken met entinostat beginnen de deelnemers met maandelijkse diepe subcutane vaccinaties met H1299-cellysaten en Montanide(R) ISA-51 VG totdat zes vaccinaties zijn gegeven (elke cyclus = 28 dagen).
• Na de inloopperiode van twee weken met entinostat (5 mg q week), zal tijdens de behandeling met nivolumab entinostat worden toegediend in een dosis van 3 mg q week.
• Vier weken na de eerste vaccinatie beginnen de deelnemers gedurende 1 jaar maandelijks met nivolumab (480 mg IV infusie).
• Elke cyclus van vaccintherapie duurt 4 weken (28 dagen).
• Deelnemers worden tijdens de behandeling of voortgezette behandeling elke 12 weken gescand, en tijdens de follow-up elke 3 maanden gedurende 3 jaar, elke 6 maanden gedurende nog eens 2 jaar of tijdens ziekteprogressie.
• Leukaferese zal worden uitgevoerd bij baseline en bij evaluatie van de behandeling een maand na voltooiing van de zes vaccinaties.
• Systemische toxiciteiten en immunologische reacties op therapie zullen worden geregistreerd.
• Pre- en post-vaccinatie serologische en celgemedieerde reacties op een panel van CT-antigenen zullen worden beoordeeld voor en één maand na voltooiing van de zes vaccinaties.
• Personen waarvan wordt aangenomen dat ze op het vaccinatieschema hebben gereageerd en geen bewijs vertonen van terugkeer van de ziekte of secundaire maligniteit, komen in aanmerking voor twee aanvullende vaccinaties die om de 3 maanden worden toegediend met wekelijkse entinostat en maandelijkse nivolumab.
• Aantallen en percentages van NK-cellen en Tregs, evenals andere subgroepen van het immuunsysteem in perifeer bloed zullen voor en na de zes vaccinaties worden beoordeeld.
• Immunologische reacties op autologe tumorcellen (indien beschikbaar) en lysaten van H1299

cellen en EsC-stamcellen versus normale slokdarm-geïnduceerde pluripotente stamcellen (Eso-iPSC) zullen op een verkennende manier worden geëvalueerd.

- Het opbouwplafond wordt gesteld op 50 deelnemers.