GATA3 変異体、ER+HER の進行性または転移性乳がんにおけるミラデメタンとフルベストラント (DEMETER)

包含基準:

1. 分子スクリーニングステップ - GATA3 変異状態が不明な患者は、この分子スクリーニングに同意した後、局所的または中央（キュリー研究所コア遺伝学施設）で特定されます。

   • 腫瘍組織が 10% を超えるホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) ブロックが利用可能です (最近採取された腫瘍サンプルを提供することをお勧めします)。
   • CDK4/6阻害剤治療により進行した患者。
   • 書面によるインフォームド分子スクリーニング同意書への事前の署名。
   • 患者は治験責任医師の意見に従って治療段階に適格であるべきである。
   • 患者は健康保険に加入する必要があります。
   • 署名されたインフォームドコンセントを与えることができる (現地の法律に従って)。

2. 治療ステップ

   • 乳がんには、組織または循環 DNA シークエンシングによって検出される GATA3 フレームシフトまたは切断型変異が存在する必要があり、その適格性は治療または研究手順の前に研究遺伝学者によって確認されなければなりません。
   • 年齢 > 18 歳。
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。
   • ステージ IV、組織学的に確認された転移性乳がん。 局所治癒療法が受けられない局所進行性乳がんも対象となります。
   • 分析された最も最近の腫瘍組織は、エストロゲン受容体陽性 (ER+) (ASCO/CAP ガイドラインに従って IHC による腫瘍細胞染色が 10% 以上) かつ HER2 陰性 (HER2-) でなければなりません。
   • HER2 陰性は、IHC が 0 または 1+ で ISH がない、または IHC 2+ で ISH が増幅されていないと定義されます。ただし、転移性疾患に対する内分泌療法の過去の治療歴は 2 つまでです。
   • 転移性疾患に対する過去の化学療法は 2 行以内。
   • BRCA生殖細胞変異を有する患者：PARP阻害剤による以前の治療を受けている。
   • 研究者による評価可能な疾患 (RECIST v1.1)。
   • アーカイブされた腫瘍ブロック（または 10 および 4 μm の未染色 FFPE スライド 12 枚）へのアクセスを提供する意欲。 GATA3 変異状態の遡及的中央評価を目的としています。
   • 少なくとも3か月の余命がある。
   • 以下によって証明される適切な臓器機能 (治療開始前 14 日以内に得られたもの):
   • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 X 109/L、
   • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL、
   • 血小板数 ≥ 100 X 109/L、
   • ビリルビン ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN; ギルバート病患者の場合、≤ 2 X ULN)、
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 X ULN (肝転移のある患者の場合、≤ 5 X ULN)、
   • 計算上のクレアチニンクリアランス (MDRD) ≥ 50 mL/min。
   • 妊娠の可能性のある女性 (WCBP): 血清または尿中妊娠検査が陰性である場合
   • 患者は閉経後であるか、外科的不妊症であるか、または治験治療完了後少なくとも2年までは非常に効果的な避妊法を使用する意思がある必要があります。

非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

• 子宮内避妊具 (IUD) の設置
• 完全な禁欲は、これが患者の希望する通常のライフスタイルと一致している場合に行われます。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
• -女性の不妊手術（子宮摘出術の有無にかかわらず、両側卵巣摘出術を受けている）、子宮全摘術、または卵管結紮術を試験治療を受ける少なくとも6週間前に受けている。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
• 男性パートナーの不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 研究に参加する女性患者の場合、精管切除を受けた男性パートナーがその患者の唯一のパートナーである必要があります。

• 男性患者は、治験中および治験終了後2年間、許容可能な避妊方法（ホルモン避妊薬を補充したコンドームなど）を使用することに同意しなければなりません。

  • 参加者はカプセルを飲み込める必要があります。
  • 参加者は、研究期間中いつでも参加できる能力と意欲があり、研究手順に従う意思がなければなりません。
  • 患者は健康保険に加入する必要があります。
  • 署名されたインフォームドコンセントを与えることができる (現地の法律に従って)。

除外基準:

1. 分子スクリーニングステップ

   • CDK4/6阻害剤治療を受けても疾患がまだ進行していない患者

2. 治療ステップ

   • 体細胞の有害な不活性化 TP53 変異。
   • MDM2阻害剤による以前の治療。
   • CYP3A4の中程度/強力な阻害剤または誘導剤である処方薬、市販薬、栄養補助食品/ハーブサプリメント、および/または食品（グレープフルーツ、ザボン、スターフルーツ、セビリアオレンジとそのジュースなど）を回避できない、または回避したくない。アクティビティ。 研究参加前および研究期間中、少なくとも5半減期または14日間（いずれか長い方）薬剤、サプリメント、および/または食品を中止した場合、参加が許可されます。

   • 症候性または進行性の中枢神経系 (CNS) 転移。 サイクル1日目の少なくとも3か月前からCNS病変が治療されている無症候性の患者は、以下の基準をすべて満たすことを条件として適格です。

     • RECIST v1.1 によると、評価可能な疾患は CNS の外側に存在する必要があります。
     • テント上転移および小脳転移のみが許可されます（つまり、中脳、橋、延髄、または脊髄への転移は禁止されています）。
     • 患者には頭蓋内出血や脊髄出血の既往がなく、
     • 安定した用量での抗けいれん薬療法は許可されています。
     • 脳転移の症状を制御するために、デキサメタゾン（または同等品）の 1 日総用量が 2 mg を超える全身性コルチコステロイドを継続的に使用しないこと。 デキサメタゾンの1日総用量2 mg以下の慢性安定用量を服用している被験者は試験に参加できます。
   • 軟髄膜疾患の病歴。
   • 内臓クリーゼは、徴候や症状、臨床検査、および病気の急速な進行によって評価される重度の臓器機能不全として定義されます。
   • 治療開始時にグレード 1 以下に解決されていない、以前のがん治療に関連した毒性。ただし、次の例外を除きます。 脱毛症 (グレードを問わず) および神経障害 (グレード 2 以下に解決されている必要があります)。うっ血性心不全（発症時の重症度がグレード1以下であり、完全に回復している必要があります）。貧血 (グレード 2 以下まで回復している必要があります)。
   • 21日以内にIV化学療法の最終投与、治療開始前14日以内に経口細胞傷害性化学療法、放射線療法、生物学的療法、内分泌療法、CDK4/6阻害剤を含む標的療法または治験治療の最終投与を受けた患者。
   • 参加前28日以内に大きな手術を受けた患者。
   • 全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の治験治療開始から2年以内に証拠が得られること。
   • 癌の治療のための他の薬剤または治験薬との併用。 LH-RH アゴニストは、標準治療および研究者の意見に従って許可されています。
   • 妊娠中、授乳中、妊娠を計画している女性。

   • -治験責任医師の意見では、患者の指示を遵守する能力を損なうと考えられる、重篤な全身性疾患（例、悪心、嘔吐、下痢、または重篤な免疫抑制などの臨床的に重大な症状を引き起こす活動性感染症または胃腸疾患）を併発している。プロトコルには以下が含まれますが、これらに限定されません。

     • 既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎ウイルス感染。
     • 重度の腎障害、間質性肺疾患（ILD）、安静時または酸素療法を必要とする重度の呼吸困難、チャイルド・ピューA以上の肝硬変と診断された肝疾患、または胃または小腸を含む大規模な外科的切除の病歴、または既存のクローン病または潰瘍性疾患臨床的に重大な下痢を引き起こす大腸炎または既存の慢性疾患。
   • 地理的、社会的、心理的理由により臨床試験の医学的モニタリングに従うことができない
   • ミラデメタンの活性物質または賦形剤に対する過敏症。