Milademetan og Fulvestrant i GATA3-mutant, ER+HER- avansert eller metastatisk brystkreft (DEMETER)

Inklusjonskriterier:

1. Molekylær screeningstrinn -pasienter med ukjent GATA3 mutasjonsstatus vil bli identifisert enten lokalt eller sentralt (Institut Curie core Genetics facility) etter samtykke til denne molekylære screeningen.

   • Tilgjengelighet av en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk med >10 % tumorvev (det anbefales å gi den sist innsamlede tumorprøven).
   • Pasienter som progredierte med CDK4/6-hemmerbehandling.
   • Forhåndssignatur av et skriftlig informert samtykke til molekylær screening.
   • Pasienter bør være kvalifisert til behandlingstrinnet i henhold til etterforskerens mening.
   • Pasienter må være dekket av en helseforsikring.
   • Kan gi signert informert samtykke (i henhold til lokal lov).

2. Behandlingstrinn

   • Brystkreft bør ha en GATA3-rammeforskyvning eller trunkerende mutasjon, hentet ved enten vev eller sirkulerende DNA-sekvensering, hvilken kvalifisering må bekreftes av studiegenetikeren før enhver behandling eller studieprosedyre.
   • Alder > 18 år.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
   • Stadium IV, histologisk bekreftet metastatisk brystkreft. Lokalt avansert brystkreft som ikke er mottakelig for lokal kurativ terapi er også kvalifisert.
   • Det siste tumorvevet som er analysert må være østrogenreseptorpositivt (ER+) (≥10 % tumorcellefarging av IHC i henhold til ASCO/CAP-retningslinjene) og HER2-negativt (HER2-).
   • HER2-negativ er definert som å ha en IHC på 0 eller 1+ uten ISH ELLER IHC 2+ og ISH ikke-amplifisert. men ikke mer enn 2 tidligere linjer med endokrin terapi for metastatisk sykdom.
   • Ikke mer enn 2 tidligere linjer med kjemoterapi for metastatisk sykdom.
   • For pasienter med kimlinje-BRCA-mutasjon: har mottatt en tidligere behandling med PARP-hemmer.
   • Evaluerbar sykdom per etterforskervurdering (RECIST v1.1).
   • Vilje til å gi tilgang til arkivert tumorblokk (eller 12 ufargede FFPE-objektglass på 10 og 4 µm). for retrospektiv sentral vurdering av GATA3 mutasjonsstatus.
   • Ha en forventet levetid på minst 3 måneder.
   • Tilstrekkelig organfunksjon (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart) som dokumentert av:
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 X 109/L,
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL,
   • Blodplateantall ≥ 100 X 109/L,
   • Bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN; for pasienter med Gilberts sykdom, ≤ 2 X ULN),
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN (for pasienter med levermetastaser, ≤ 5 X ULN),
   • Beregnet kreatininclearance (MDRD) ≥ 50 ml/min.
   • For kvinner i fertil alder (WCBP): negativ serum- eller uringraviditetstest
   • Pasienter må være postmenopausale, kirurgisk infertile eller villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder inntil minst 2 år etter avsluttet studiebehandling.

Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

• Plassering av en intrauterin enhet (IUD)
• Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Mannlig partnersterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.

• Mannlige pasienter må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (f.eks. kondom supplert med en hormonell prevensjon) under studien og i 2 år etter fullført undersøkelsesbehandling.

  • Deltakerne må kunne svelge kapsler.
  • Deltakerne må kunne og være villige til å være tilgjengelig under studiets varighet og være villige til å følge studieprosedyrer.
  • Pasienter må være dekket av en helseforsikring.
  • Kan gi signert informert samtykke (i henhold til lokal lov).

Ekskluderingskriterier:

1. Molekylær screeningstrinn

   • Pasient hvis sykdom ennå ikke har progrediert på CDK4/6-hemmerbehandling

2. Behandlingstrinn

   • Somatisk skadelig inaktiverende TP53-mutasjon.
   • Eventuell tidligere behandling med en MDM2-hemmer.
   • Kan ikke eller vil ikke unngå reseptbelagte medisiner, reseptfrie medisiner, kosttilskudd/urtetilskudd og/eller matvarer (f.eks. grapefrukt, pomelo, stjernefrukt, Sevilla-appelsiner og deres juice) som er moderate/sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 aktivitet. Deltakelse vil bli tillatt dersom medisinen, kosttilskuddene og/eller matvarene seponeres i minst 5 halveringstider eller 14 dager (det som er lengst) før studiestart og under varigheten av studien.

   • Symptomatiske eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Asymptomatiske pasienter siden minst 3 måneder før syklus 1 dag 1 med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

     • Evaluerbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS,
     • Kun supratentoriale og cerebellare metastaser er tillatt (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg),
     • Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning,
     • Antikonvulsiv terapi i en stabil dose er tillatt,
     • Ingen pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på >2 mg deksametason (eller tilsvarende). Personer på en kronisk stabil dose på ≤2 mg total daglig dose deksametason kan delta i studien.
   • Historie om leptomeningeal sykdom.
   • Visceral krise definert som alvorlig organdysfunksjon, vurdert av tegn og symptomer, laboratoriestudier og rask progresjon av sykdom.
   • Enhver toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger som ikke har gått over til ≤ grad 1 ved behandlingsstart, med følgende unntak: Alopecia (hvilken grad som helst) og nevropati (må ha gått over til ≤ grad 2); Kongestiv hjertesvikt (må ha vært ≤ grad 1 i alvorlighetsgrad på tidspunktet for forekomsten og må ha forsvunnet fullstendig); Anemi (må ha gått over til ≤ grad 2).
   • Pasienter som har hatt en siste dose IV-kjemoterapi innen 21 dager, siste dose oral cytotoksisk kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, målrettet terapi inkludert en CDK4/6-hemmer eller undersøkelsesbehandling innen 14 dager før behandlingsstart.
   • Pasienter som har hatt en større operasjon innen 28 dager før inkludering.
   • Ha bevis innen 2 år etter start av studiebehandling av en annen malignitet som krevde systemisk behandling.
   • Samtidig bruk av andre midler for behandling av kreft eller andre undersøkelsesmidler. LH-RH-agonister er tillatt i henhold til standardbehandling og etterforskers mening.
   • Kvinner som enten er gravide, ammer, planlegger å bli gravide.

   • Har en alvorlig samtidig systemisk lidelse (f.eks. aktiv infeksjon eller en gastrointestinal lidelse som forårsaker klinisk signifikante symptomer som kvalme, oppkast, diaré eller dyp immunsuppresjon) som etter utforskerens oppfatning ville kompromittere pasientens evne til å følge protokoll, inkludert men ikke begrenset til følgende:

     • Kjent aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon.
     • Alvorlig nedsatt nyrefunksjon, interstitiell lungesykdom (ILD), alvorlig dyspné i hvile eller som krever oksygenbehandling, leversykdom diagnostisert med Child-Pugh A eller høyere skrumplever eller historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerosa kolitt eller en allerede eksisterende kronisk tilstand som resulterer i klinisk signifikant diaré.
   • Manglende evne til å overholde medisinsk overvåking av rettssaken av geografiske, sosiale eller psykologiske årsaker
   • Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen hjelpestoffer av milademetan.