Milademetan et Fulvestrant dans le cancer du sein GATA3-mutant, ER+HER- Advanced ou Metastatic (DEMETER)

Critère d'intégration:

1. Étape de dépistage moléculaire - les patients dont le statut mutationnel GATA3 est inconnu seront identifiés soit localement, soit de manière centralisée (Pôle Génétique de l'Institut Curie) après avoir consenti à ce dépistage moléculaire.

   • Disponibilité d'un bloc fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) avec > 10 % de tissu tumoral (il est recommandé de fournir l'échantillon de tumeur le plus récemment collecté).
   • Patients ayant progressé sous traitement par inhibiteur de CDK4/6.
   • Signature préalable d'un consentement éclairé écrit au dépistage moléculaire.
   • Les patients doivent être éligibles à l'étape de traitement selon l'avis de l'investigateur.
   • Les patients doivent être couverts par un régime d'assurance maladie.
   • Capable de donner un consentement éclairé signé (conformément à la législation locale).

2. Étape de traitement

   • Le cancer du sein doit avoir un décalage de cadre GATA3 ou une mutation tronquante, récupérée par séquençage tissulaire ou d'ADN circulant, dont l'éligibilité doit être confirmée par le généticien de l'étude avant tout traitement ou procédure d'étude.
   • Âge > 18 ans.
   • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
   • Cancer du sein métastatique de stade IV confirmé histologiquement. Les cancers du sein localement avancés ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif local sont également éligibles.
   • Le tissu tumoral le plus récent analysé doit être positif pour le récepteur des œstrogènes (ER+) (≥ 10 % de coloration des cellules tumorales par IHC selon les directives ASCO/CAP) et HER2 négatif (HER2-).
   • HER2 négatif est défini comme ayant un IHC de 0 ou 1+ sans ISH OU IHC 2+ et ISH non amplifié. mais pas plus de 2 lignes antérieures d'hormonothérapie pour la maladie métastatique.
   • Pas plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie pour la maladie métastatique.
   • Pour les patients porteurs d'une mutation germinale BRCA : ayant reçu un traitement antérieur par inhibiteur de PARP.
   • Maladie évaluable selon l'évaluation de l'investigateur (RECIST v1.1).
   • Volonté de donner accès au bloc tumoral archivé (ou 12 lames FFPE non colorées de 10 et 4 µm). pour l'évaluation centrale rétrospective du statut mutationnel de GATA3.
   • Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois.
   • Fonction organique adéquate (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement) attestée par :
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 X 109/L,
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL,
   • Numération plaquettaire ≥ 100 X 109/L,
   • Bilirubine ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN ; pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, ≤ 2 X LSN),
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques, ≤ 5 X LSN),
   • Clairance de la créatinine calculée (MDRD) ≥ 50 mL/min.
   • Pour les femmes en âge de procréer (WCBP) : test de grossesse sérique ou urinaire négatif
   • Les patientes doivent être ménopausées, stériles chirurgicalement ou disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace jusqu'à au moins 2 ans après la fin du traitement à l'étude.

Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

• Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU)
• Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
• Stérilisation du partenaire masculin (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.

• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable (par exemple, un préservatif complété par une contraception hormonale) pendant l'étude et pendant 2 ans après la fin du traitement expérimental.

  • Les participants doivent être capables d'avaler des gélules.
  • Les participants doivent être capables et désireux d'être disponibles pendant toute la durée de l'étude et sont disposés à suivre les procédures d'étude.
  • Les patients doivent être couverts par un régime d'assurance maladie.
  • Capable de donner un consentement éclairé signé (conformément à la législation locale).

Critère d'exclusion:

1. Étape de criblage moléculaire

   • Patient dont la maladie n'a pas encore progressé sous traitement par inhibiteur de CDK4/6

2. Étape de traitement

   • Mutation somatique délétère inactivatrice de TP53.
   • Toute thérapie antérieure avec un inhibiteur de MDM2.
   • Incapable ou peu disposé à éviter les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre, les compléments alimentaires/à base de plantes et/ou les aliments (p. activité. La participation sera autorisée si les médicaments, les suppléments et/ou les aliments sont interrompus pendant au moins 5 demi-vies ou 14 jours (selon la plus longue des deux) avant l'entrée à l'étude et pour la durée de l'étude.

   • Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques ou en progression active. Les patients asymptomatiques depuis au moins 3 mois avant le cycle 1 jour 1 avec des lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

     • La maladie évaluable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC,
     • Seules les métastases supratentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c.
     • Le patient n'a pas d'antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière,
     • Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé,
     • Aucune utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour le contrôle des symptômes de métastases cérébrales à une dose quotidienne totale de> 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent). Les sujets recevant une dose chronique stable de ≤ 2 mg de dose quotidienne totale de dexaméthasone peuvent participer à l'essai.
   • Antécédents de maladie leptoméningée.
   • Crise viscérale définie comme un dysfonctionnement organique grave, tel qu'évalué par les signes et les symptômes, les études de laboratoire et la progression rapide de la maladie.
   • Toute toxicité liée à des traitements anticancéreux antérieurs qui n'a pas été résolue à ≤ Grade 1 au moment du début du traitement, avec les exceptions suivantes : alopécie (tout grade) et neuropathie (doit être résolue à ≤ Grade 2) ; Insuffisance cardiaque congestive (doit avoir été ≤ Grade 1 en gravité au moment de l'événement et doit avoir complètement disparu); Anémie (doit être résolue à ≤ Grade 2).
   • Patients ayant reçu une dernière dose de chimiothérapie IV dans les 21 jours, une dernière dose de chimiothérapie cytotoxique orale, une radiothérapie, une thérapie biologique, une hormonothérapie, une thérapie ciblée comprenant un inhibiteur de CDK4/6 ou une thérapie expérimentale dans les 14 jours précédant le début du traitement.
   • Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inclusion.
   • Avoir des preuves dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique.
   • Utilisation concomitante d'autres agents pour le traitement du cancer ou de tout agent expérimental. Les agonistes de la LH-RH sont autorisés selon la norme de soins et l'opinion de l'investigateur.
   • Les femmes qui sont enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de tomber enceintes.

   • Avoir un trouble systémique concomitant grave (p. ex., une infection active ou un trouble gastro-intestinal entraînant des symptômes cliniquement significatifs tels que nausées, vomissements, diarrhée ou une immunosuppression profonde) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à adhérer au protocole, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

     • Infection active connue par le virus de l'hépatite B ou C.
     • Insuffisance rénale sévère, maladie pulmonaire interstitielle (PI), dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, maladie hépatique diagnostiquée avec une cirrhose Child-Pugh A ou supérieure ou antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn préexistante ou ulcérative colite ou une affection chronique préexistante entraînant une diarrhée cliniquement significative.
   • Impossibilité de se conformer au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques
   • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du milademétan.