Milademetan y Fulvestrant en GATA3 mutante, ER+HER- Cáncer de mama avanzado o metastásico (DEMETER)

Criterios de inclusión:

1. Paso de cribado molecular: los pacientes con un estado mutacional desconocido de GATA3 se identificarán de forma local o central (centro de Genética central del Institut Curie) después de dar su consentimiento para este cribado molecular.

   • Disponibilidad de un bloque fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) con >10 % de tejido tumoral (se recomienda proporcionar la muestra de tumor recolectada más recientemente).
   • Pacientes que progresaron con la terapia con inhibidores de CDK4/6.
   • Firma previa de consentimiento informado por escrito para tamizaje molecular.
   • Los pacientes deben ser elegibles para el paso de tratamiento según la opinión del investigador.
   • Los pacientes deben estar cubiertos por un plan de seguro de salud.
   • Capaz de dar consentimiento informado firmado (según la ley local).

2. Paso de tratamiento

   • El cáncer de mama debe tener un cambio de marco GATA3 o una mutación truncada, recuperada mediante secuenciación del tejido o del ADN circulante, cuya elegibilidad debe ser confirmada por el genetista del estudio antes de cualquier tratamiento o procedimiento del estudio.
   • Edad > 18 años.
   • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
   • Cáncer de mama metastásico confirmado histológicamente en estadio IV. El cáncer de mama localmente avanzado que no es susceptible de tratamiento curativo local también es elegible.
   • El tejido tumoral más reciente analizado debe ser receptor de estrógeno positivo (ER+) (≥10 % de tinción de células tumorales por IHC según las pautas de ASCO/CAP) y HER2 negativo (HER2-).
   • HER2 negativo se define como tener un IHC de 0 o 1+ sin ISH O IHC 2+ e ISH no amplificado. Haber recibido al menos una línea previa de terapia endocrina, incluido un inhibidor de CDK4/6 previo en ausencia de cualquier contraindicación, pero no más de 2 líneas previas de terapia endocrina para la enfermedad metastásica.
   • No más de 2 líneas previas de quimioterapia para enfermedad metastásica.
   • Para pacientes con mutación germinal BRCA: haber recibido un tratamiento previo con inhibidor de PARP.
   • Enfermedad evaluable por evaluación del investigador (RECIST v1.1).
   • Voluntad de proporcionar acceso al bloque tumoral archivado (o 12 portaobjetos FFPE sin teñir de 10 y 4 µm). para la evaluación central retrospectiva del estado mutacional de GATA3.
   • Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
   • Función adecuada de los órganos (obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento) evidenciada por:
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 X 109/L,
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL,
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 X 109/L,
   • Bilirrubina ≤ 1,5 X límite superior normal (ULN; para pacientes con enfermedad de Gilbert, ≤ 2 X ULN),
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 X ULN (para pacientes con metástasis hepáticas, ≤ 5 X ULN),
   • Depuración de creatinina calculada (MDRD) ≥ 50 ml/min.
   • Para mujeres en edad fértil (WCBP): prueba de embarazo en suero o orina negativa
   • Las pacientes deben ser posmenopáusicas, infértiles quirúrgicamente o estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos hasta al menos 2 años después de completar el tratamiento del estudio.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU)
• Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Esterilización de la pareja masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.

• Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable (p. ej., condón complementado con un anticonceptivo hormonal) durante el estudio y durante los 2 años posteriores a la finalización del tratamiento en investigación.

  • Los participantes deben poder tragar las cápsulas.
  • Los participantes deben poder y estar dispuestos a estar disponibles durante la duración del estudio y deben estar dispuestos a seguir los procedimientos del estudio.
  • Los pacientes deben estar cubiertos por un plan de seguro de salud.
  • Capaz de dar consentimiento informado firmado (según la ley local).

Criterio de exclusión:

1. Paso de cribado molecular

   • Paciente cuya enfermedad aún no ha progresado con la terapia con inhibidores de CDK4/6

2. Paso de tratamiento

   • Mutación inactivante somática nociva de TP53.
   • Cualquier terapia previa con un inhibidor de MDM2.
   • No puede o no quiere evitar medicamentos recetados, medicamentos de venta libre, suplementos dietéticos/herbales y/o alimentos (p. ej., toronjas, pomelos, carambolas, naranjas de Sevilla y sus jugos) que son inhibidores o inductores moderados/fuertes de CYP3A4 actividad. Se permitirá la participación si el medicamento, los suplementos y/o los alimentos se interrumpen durante al menos 5 semividas o 14 días (lo que sea más largo) antes del ingreso al estudio y durante la duración del estudio.

   • Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o en progresión activa. Los pacientes asintomáticos desde al menos 3 meses antes del día 1 del ciclo 1 con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

     • La enfermedad evaluable, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC,
     • Solo se permiten metástasis supratentoriales y cerebelosas (es decir, no metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal),
     • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal,
     • Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable,
     • No uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales a una dosis diaria total de >2 mg de dexametasona (o equivalente). Los sujetos que reciben una dosis crónica estable de ≤2 mg de dosis diaria total de dexametasona pueden participar en el ensayo.
   • Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
   • Crisis visceral definida como disfunción orgánica grave, evaluada por signos y síntomas, estudios de laboratorio y progresión rápida de la enfermedad.
   • Cualquier toxicidad relacionada con terapias anteriores contra el cáncer que no se haya resuelto a ≤ Grado 1 al momento del inicio del tratamiento, con las siguientes excepciones: Alopecia (cualquier grado) y neuropatía (debe haberse resuelto a ≤ Grado 2); Insuficiencia cardíaca congestiva (debe haber sido ≤ Grado 1 en gravedad en el momento de la ocurrencia y debe haberse resuelto por completo); Anemia (debe haberse resuelto a ≤ Grado 2).
   • Pacientes que han recibido una última dosis de quimioterapia IV dentro de los 21 días, última dosis de quimioterapia citotóxica oral, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia dirigida que incluye un inhibidor de CDK4/6 o terapia en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento.
   • Pacientes que hayan tenido alguna cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la inclusión.
   • Tener evidencia dentro de los 2 años del inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico.
   • Uso concomitante de otros agentes para el tratamiento del cáncer o cualquier agente en investigación. Los agonistas de LH-RH están permitidos según el estándar de atención y la opinión del investigador.
   • Mujeres que están embarazadas, en período de lactancia, que planean quedar embarazadas.

   • Tener un trastorno sistémico concomitante grave (p. ej., infección activa o un trastorno gastrointestinal que cause síntomas clínicamente significativos como náuseas, vómitos, diarrea o inmunosupresión profunda) que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo, incluyendo pero no limitado a lo siguiente:

     • Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o C.
     • Insuficiencia renal grave, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), disnea grave en reposo o que requiera oxigenoterapia, enfermedad hepática diagnosticada con Child-Pugh A o cirrosis superior o antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o ulcerosa colitis o una condición crónica preexistente que resulte en diarrea clínicamente significativa.
   • Incapacidad para cumplir con el seguimiento médico del ensayo por razones geográficas, sociales o psicológicas
   • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de milademetan.