Milademetan e Fulvestrant em GATA3-mutante, ER+HER- Câncer de mama avançado ou metastático (DEMETER)

Critério de inclusão:

1. Etapa de triagem molecular -pacientes com estado mutacional GATA3 desconhecido serão identificados local ou centralmente (instalação central do Institut Curie Genetics) após o consentimento para esta triagem molecular.

   • Disponibilidade de um bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) com >10% de tecido tumoral (recomenda-se fornecer a amostra de tumor coletada mais recentemente).
   • Pacientes que progrediram na terapia com inibidores de CDK4/6.
   • Assinatura prévia de um consentimento informado de triagem molecular por escrito.
   • Os pacientes devem ser elegíveis para a etapa de tratamento de acordo com a opinião do investigador.
   • Os pacientes devem estar cobertos por um plano de saúde.
   • Capaz de dar consentimento informado assinado (de acordo com a lei local).

2. Etapa do tratamento

   • O câncer de mama deve ter uma mudança de quadro GATA3 ou mutação truncada, recuperada por tecido ou sequenciamento de DNA circulante, cuja elegibilidade deve ser confirmada pelo geneticista do estudo antes de qualquer tratamento ou procedimento do estudo.
   • Idade > 18 anos.
   • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
   • Estágio IV, câncer de mama metastático confirmado histologicamente. O câncer de mama localmente avançado não passível de terapia curativa local também é elegível.
   • O tecido tumoral mais recente analisado deve ser positivo para o receptor de estrogênio (ER+) (≥10% de coloração de células tumorais por IHC de acordo com as diretrizes ASCO/CAP) e HER2 negativo (HER2-).
   • HER2 negativo é definido como tendo um IHC de 0 ou 1+ sem ISH OU IHC 2+ e ISH não amplificado. Tendo recebido pelo menos uma linha anterior de terapia endócrina, incluindo um inibidor de CDK4/6 anterior na ausência de qualquer contra-indicação, mas não mais do que 2 linhas anteriores de terapia endócrina para doença metastática.
   • Não mais do que 2 linhas anteriores de quimioterapia para doença metastática.
   • Para pacientes com mutação BRCA germinativa: tendo recebido tratamento prévio com inibidor de PARP.
   • Doença avaliável por avaliação do investigador (RECIST v1.1).
   • Disposição para fornecer acesso ao bloco tumoral arquivado (ou 12 lâminas FFPE não coradas de 10 e 4 µm). para avaliação central retrospectiva do estado mutacional GATA3.
   • Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
   • Função adequada do órgão (obtida até 14 dias antes do início do tratamento), conforme evidenciado por:
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 X 109/L,
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL,
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 X 109/L,
   • Bilirrubina ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN; para pacientes com doença de Gilbert, ≤ 2 X LSN),
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 X LSN (para pacientes com metástases hepáticas, ≤ 5 X LSN),
   • Depuração de creatinina calculada (MDRD) ≥ 50 mL/min.
   • Para mulheres com potencial para engravidar (WCBP): teste de gravidez sérico ou urinário negativo
   • Os pacientes devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente inférteis ou dispostos a usar métodos contraceptivos altamente eficazes até pelo menos 2 anos após a conclusão do tratamento do estudo.

Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

• Colocação de um dispositivo intra-uterino (DIU)
• Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.

• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método aceitável de contracepção (por exemplo, preservativo complementado por contracepção hormonal) durante o estudo e por 2 anos após a conclusão do tratamento experimental.

  • Os participantes devem ser capazes de engolir cápsulas.
  • Os participantes devem poder e estar disponíveis durante o estudo e estar dispostos a seguir os procedimentos do estudo.
  • Os pacientes devem estar cobertos por um plano de saúde.
  • Capaz de dar consentimento informado assinado (de acordo com a lei local).

Critério de exclusão:

1. Etapa de triagem molecular

   • Paciente cuja doença ainda não progrediu na terapia com inibidor de CDK4/6

2. Etapa do tratamento

   • Mutação somática deletéria inativadora de TP53.
   • Qualquer terapia anterior com um inibidor de MDM2.
   • Incapaz ou relutante em evitar medicamentos prescritos, medicamentos de venda livre, suplementos dietéticos/de ervas e/ou alimentos (por exemplo, toranja, pomelo, carambola, laranja Sevilha e seus sucos) que são inibidores ou indutores moderados/fortes do CYP3A4 atividade. A participação será permitida se a medicação, suplementos e/ou alimentos forem descontinuados por pelo menos 5 meias-vidas ou 14 dias (o que for mais longo) antes da entrada no estudo e durante o estudo.

   • Metástases sintomáticas ou ativamente progressivas do sistema nervoso central (SNC). Pacientes assintomáticos desde pelo menos 3 meses antes do ciclo 1 dia 1 com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

     • Doença avaliável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC,
     • Somente metástases supratentoriais e cerebelares são permitidas (ou seja, sem metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal),
     • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal,
     • A terapia anticonvulsivante em dose estável é permitida,
     • Nenhum uso contínuo de corticosteroides sistêmicos para controle dos sintomas de metástases cerebrais em uma dose diária total > 2 mg de dexametasona (ou equivalente). Indivíduos em uma dose estável crônica de ≤ 2 mg da dose diária total de dexametasona podem entrar no estudo.
   • Histórico de doença leptomeníngea.
   • Crise visceral definida como disfunção orgânica grave, avaliada por sinais e sintomas, estudos laboratoriais e rápida progressão da doença.
   • Qualquer toxicidade relacionada a terapias anteriores contra o câncer que não tenha resolvido para ≤ Grau 1 no momento do início do tratamento, com as seguintes exceções: Alopecia (qualquer grau) e neuropatia (deve ter resolvido para ≤ Grau 2); Insuficiência Cardíaca Congestiva (deve ter sido ≤ Grau 1 em gravidade no momento da ocorrência e deve ter resolvido completamente); Anemia (deve ter resolvido para ≤ Grau 2).
   • Pacientes que receberam uma última dose de quimioterapia IV em 21 dias, última dose de quimioterapia citotóxica oral, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, terapia direcionada incluindo um inibidor de CDK4/6 ou terapia experimental 14 dias antes do início do tratamento.
   • Pacientes que tiveram qualquer cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à inclusão.
   • Ter evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que requer tratamento sistêmico.
   • Uso concomitante de outros agentes para o tratamento de câncer ou qualquer agente em investigação. Os agonistas de LH-RH são permitidos de acordo com o padrão de tratamento e a opinião do investigador.
   • Mulheres que estão grávidas, amamentando, planejando engravidar.

   • Ter um distúrbio sistêmico grave concomitante (por exemplo, infecção ativa ou distúrbio gastrointestinal causando sintomas clinicamente significativos, como náusea, vômito, diarreia ou imunossupressão profunda) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de aderir ao protocolo, incluindo, entre outros, o seguinte:

     • Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou C.
     • Insuficiência renal grave, doença pulmonar intersticial (DPI), dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, doença hepática diagnosticada com Child-Pugh A ou cirrose superior ou história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou ulcerativa colite ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia clinicamente significativa.
   • Incapacidade de cumprir o acompanhamento médico do ensaio por motivos geográficos, sociais ou psicológicos
   • Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do milademetan.