Milademetan en Fulvestrant bij GATA3-mutant, ER+HER-geavanceerde of gemetastaseerde borstkanker (DEMETER)

Inclusiecriteria:

1. Moleculaire screeningstap - patiënten met onbekende GATA3-mutatiestatus zullen lokaal of centraal worden geïdentificeerd (Institut Curie core Genetics-faciliteit) na toestemming voor deze moleculaire screening.

   • Beschikbaarheid van een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) blok met >10% tumorweefsel (het wordt aanbevolen om het meest recent verzamelde tumormonster te verstrekken).
   • Patiënten bij wie progressie optrad tijdens behandeling met CDK4/6-remmers.
   • Voorafgaande ondertekening van een schriftelijke geïnformeerde toestemming voor moleculaire screening.
   • Patiënten moeten volgens de mening van de onderzoeker in aanmerking komen voor de behandelingsstap.
   • Patiënten moeten gedekt zijn door een ziektekostenverzekering.
   • In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven (volgens lokale wetgeving).

2. Behandeling stap

   • Borstkanker moet een GATA3-frameshift of afkappende mutatie hebben, verkregen door weefsel- of circulerend DNA-sequencing, welke geschiktheid moet worden bevestigd door de studiegeneticus voorafgaand aan enige behandeling of studieprocedure.
   • Leeftijd > 18 jaar.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
   • Stadium IV, histologisch bevestigde uitgezaaide borstkanker. Ook lokaal gevorderde borstkanker die niet vatbaar is voor lokale curatieve therapie komt in aanmerking.
   • Het meest recent geanalyseerde tumorweefsel moet oestrogeenreceptorpositief (ER+) (≥10% tumorcelkleuring door IHC volgens ASCO/CAP-richtlijnen) en HER2-negatief (HER2-) zijn.
   • HER2-negatief wordt gedefinieerd als het hebben van een IHC van 0 of 1+ zonder ISH OF IHC 2+ en ISH niet-geamplificeerd. Minstens één eerdere lijn van endocriene therapie hebben gekregen, waaronder een eerdere CDK4/6-remmer zonder enige contra-indicatie, maar niet meer dan 2 eerdere lijnen van endocriene therapie voor gemetastaseerde ziekte.
   • Niet meer dan 2 eerdere lijnen chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte.
   • Voor patiënten met een BRCA-mutatie in de kiembaan: die eerder zijn behandeld met een PARP-remmer.
   • Evalueerbare ziekte per beoordeling door de onderzoeker (RECIST v1.1).
   • Bereidheid om toegang te verlenen tot gearchiveerd tumorblok (of 12 ongekleurde FFPE-objectglaasjes van 10 en 4 µm). voor retrospectieve centrale beoordeling van GATA3-mutatiestatus.
   • Heb een levensverwachting van minimaal 3 maanden.
   • Adequate orgaanfunctie (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling), zoals blijkt uit:
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/l,
   • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl,
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 X 109/L,
   • Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN; voor patiënten met de ziekte van Gilbert, ≤ 2 x ULN),
   • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (voor patiënten met levermetastasen, ≤ 5 x ULN),
   • Berekende creatinineklaring (MDRD) ≥ 50 ml/min.
   • Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP): negatieve serum- of urinaire zwangerschapstest
   • Patiënten moeten postmenopauzaal zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken tot ten minste 2 jaar na voltooiing van de studiebehandeling.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

• Plaatsing van een spiraaltje (IUD)
• Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders gehad ten minste 6 weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Sterilisatie mannelijke partner (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn.

• Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode (bijv. condoom aangevuld met hormonale anticonceptie) tijdens het onderzoek en gedurende 2 jaar na voltooiing van de onderzoeksbehandeling.

  • Deelnemers moeten capsules kunnen slikken.
  • Deelnemers moeten in staat en bereid zijn om beschikbaar te zijn voor de duur van het onderzoek en zijn bereid de procedures van het onderzoek te volgen.
  • Patiënten moeten gedekt zijn door een ziektekostenverzekering.
  • In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven (volgens lokale wetgeving).

Uitsluitingscriteria:

1. Moleculaire screeningstap

   • Patiënt bij wie de ziekte nog niet is gevorderd tijdens behandeling met CDK4/6-remmers

2. Behandeling stap

   • Somatische schadelijke inactiverende TP53-mutatie.
   • Elke eerdere therapie met een MDM2-remmer.
   • Niet in staat of niet bereid om medicijnen op recept, vrij verkrijgbare medicijnen, voedings-/kruidensupplementen en/of voedingsmiddelen (bijv. activiteit. Deelname is toegestaan ​​als de medicatie, supplementen en/of voedingsmiddelen worden stopgezet gedurende ten minste 5 halfwaardetijden of 14 dagen (wat het langste is) voorafgaand aan het begin van de studie en voor de duur van de studie.

   • Symptomatische of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Asymptomatische patiënten sinds ten minste 3 maanden voor cyclus 1 dag 1 met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

     • Evalueerbare ziekte, volgens RECIST v1.1, moet aanwezig zijn buiten het CZS,
     • Alleen supratentoriale en cerebellaire metastasen toegestaan ​​(d.w.z. geen metastasen naar middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg),
     • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding,
     • Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan,
     • Geen doorlopend gebruik van systemische corticosteroïden voor de beheersing van symptomen van hersenmetastasen bij een totale dagelijkse dosis van >2 mg dexamethason (of equivalent). Proefpersonen met een chronische stabiele dosis van ≤2 mg totale dagelijkse dosis dexamethason kunnen deelnemen aan het onderzoek.
   • Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
   • Viscerale crisis gedefinieerd als ernstige orgaandisfunctie, zoals beoordeeld aan de hand van tekenen en symptomen, laboratoriumonderzoeken en snelle progressie van de ziekte.
   • Elke toxiciteit die verband houdt met eerdere kankertherapieën die niet is verdwenen tot ≤ graad 1 op het moment van aanvang van de behandeling, met de volgende uitzonderingen: alopecia (ongeacht de graad) en neuropathie (moet zijn verdwenen tot ≤ graad 2); Congestief hartfalen (moet in ernst ≤ graad 1 zijn geweest op het moment van optreden en moet volledig zijn verdwenen); Bloedarmoede (moet verdwenen zijn tot ≤ Graad 2).
   • Patiënten die binnen 21 dagen een laatste dosis IV-chemotherapie hebben gehad, de laatste dosis orale cytotoxische chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, endocriene therapie, gerichte therapie inclusief een CDK4/6-remmer of experimentele therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
   • Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan opname een grote operatie hebben ondergaan.
   • Binnen 2 jaar na aanvang van de studiebehandeling bewijs hebben van een andere maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was.
   • Gelijktijdig gebruik van andere middelen voor de behandeling van kanker of (een) onderzoeksmiddel(en). LH-RH-agonisten zijn toegestaan ​​volgens de zorgstandaard en de mening van de onderzoeker.
   • Vrouwen die ofwel zwanger zijn, borstvoeding geven, van plan zijn zwanger te worden.

   • Een ernstige bijkomende systemische stoornis hebben (bijv. actieve infectie of een gastro-intestinale stoornis die klinisch significante symptomen veroorzaakt zoals misselijkheid, braken, diarree of ernstige immuunsuppressie) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om zich aan de instructies te houden in gevaar zou brengen. protocol, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

     • Bekende actieve hepatitis B- of C-virusinfectie.
     • Ernstige nierinsufficiëntie, interstitiële longziekte (ILD), ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, leverziekte gediagnosticeerd met cirrose van Child-Pugh A of hoger of een voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken is, of een reeds bestaande ziekte van Crohn of ulceratieve colitis of een reeds bestaande chronische aandoening die leidt tot klinisch significante diarree.
   • Onvermogen om te voldoen aan de medische controle van het onderzoek om geografische, sociale of psychologische redenen
   • Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen van milademetan.