Milademetaani ja fulvestrantti GATA3-mutantissa, ER+HER- edenneessä tai metastaattisessa rintasyövässä (DEMETER)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Molekyyliseulontavaiheen potilaat, joilla on tuntematon GATA3-mutaatiostatus, tunnistetaan joko paikallisesti tai keskitetysti (Institut Curie core Genetics -laitos) tämän molekyyliseulonnan suostumisen jälkeen.

   • Saatavilla on formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) salpa, jossa on >10 % kasvainkudosta (on suositeltavaa toimittaa viimeksi kerätty kasvainnäyte).
   • Potilaat, joiden CDK4/6-inhibiittorihoito eteni.
   • Kirjallisen tietoon perustuvan molekyyliseulonnan suostumuksen allekirjoittaminen etukäteen.
   • Potilaiden tulee olla oikeutettuja hoitovaiheeseen tutkijan lausunnon mukaan.
   • Potilaiden tulee olla sairausvakuutuksen piirissä.
   • Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen (paikallisen lain mukaan).

2. Hoitovaihe

   • Rintasyövässä tulee olla GATA3-kehyssiirtymä tai typistävä mutaatio, joka on löydetty joko kudos- tai verenkierron DNA-sekvensoinnilla, jonka kelpoisuus tutkimusgeneetikon on vahvistettava ennen hoitoa tai tutkimustoimenpidettä.
   • Ikä > 18 vuotta.
   • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
   • Vaihe IV, histologisesti vahvistettu metastaattinen rintasyöpä. Paikallisesti edennyt rintasyöpä, joka ei sovellu paikalliseen parantavaan hoitoon, on myös tukikelpoinen.
   • Viimeisimmän analysoidun kasvainkudoksen on oltava estrogeenireseptoripositiivinen (ER+) (≥10 % kasvainsolujen värjäys IHC:llä ASCO/CAP-ohjeiden mukaan) ja HER2-negatiivinen (HER2-).
   • HER2-negatiivinen määritellään IHC:ksi 0 tai 1+ ilman ISH:ta TAI IHC 2+:aa ja ISH:ta ei-amplifioitu. Kun olet saanut vähintään yhden aikaisemman endokriinisen hoidon sarjan, mukaan lukien aiempi CDK4/6-inhibiittori, jos mitään vasta-aiheita ei ole, mutta enintään 2 aikaisempaa endokriinistä hoitoa metastaattisen taudin hoitoon.
   • Enintään 2 aikaisempaa kemoterapialinjaa metastaattisen taudin hoitoon.
   • Potilaille, joilla on ituradan BRCA-mutaatio: he ovat saaneet aiempaa hoitoa PARP-estäjällä.
   • Arvioitavissa oleva sairaus tutkijakohtainen arviointi (RECIST v1.1).
   • Halukkuus tarjota pääsy arkistoituun kasvainlohkoon (tai 12 värjäämättömään FFPE-levyyn, joiden koko on 10 ja 4 µm). GATA3-mutaatiostatuksen retrospektiiviseen keskitettyyn arviointiin.
   • Elinajanodote on vähintään 3 kuukautta.
   • Riittävä elinten toiminta (saatu 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista), josta on osoituksena:
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 109/l,
   • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl,
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l,
   • Bilirubiini ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN; potilailla, joilla on Gilbertin tauti, ≤ 2 X ULN),
   • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 X ULN (potilaille, joilla on maksametastaaseja, ≤ 5 X ULN),
   • Laskettu kreatiniinipuhdistuma (MDRD) ≥ 50 ml/min.
   • Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WCBP): negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti
   • Potilaiden on oltava postmenopausaalisia, kirurgisesti hedelmättömiä tai halukkaita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä vähintään 2 vuoden ajan tutkimushoidon päättymisestä.

Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

• Kohdunsisäisen laitteen (IUD) asettaminen
• Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Naisten sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
• Mieskumppanin sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

• Miespotilaiden on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. kondomia täydennettynä hormonaalisella ehkäisyllä) tutkimuksen aikana ja 2 vuoden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.

  • Osallistujien on kyettävä nielemään kapseleita.
  • Osallistujien on kyettävä ja haluttava olla käytettävissä koko tutkimuksen ajan ja olla valmiita noudattamaan tutkimusmenetelmiä.
  • Potilaiden tulee olla sairausvakuutuksen piirissä.
  • Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen (paikallisen lain mukaan).

Poissulkemiskriteerit:

1. Molekyyliseulontavaihe

   • Potilas, jonka sairaus ei ole vielä edennyt CDK4/6-inhibiittorihoidossa

2. Hoitovaihe

   • Somaattinen haitallinen inaktivoiva TP53-mutaatio.
   • Mikä tahansa aikaisempi hoito MDM2-estäjällä.
   • Ei pysty tai halua välttää reseptilääkkeitä, käsikauppalääkkeitä, ravintolisiä/yrttilisäaineita ja/tai elintarvikkeita (esim. greippiä, pomeloja, tähtihedelmiä, Sevillan appelsiineja ja niiden mehuja), jotka ovat kohtalaisia/voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia toiminta. Osallistuminen sallitaan, jos lääkitys, lisäravinteet ja/tai ruoat keskeytetään vähintään 5 puoliintumisajaksi tai 14 päiväksi (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajaksi.

   • Oireiset tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet. Oireettomat potilaat vähintään 3 kuukautta ennen kiertoa 1 päivänä 1, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia edellyttäen, että kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

     • RECIST v1.1:n mukaan arvioitavan sairauden on oltava keskushermoston ulkopuolella,
     • Vain supratentoriaaliset ja pikkuaivojen etäpesäkkeet ovat sallittuja (eli etäpesäkkeitä ei väliaivoissa, ponissa, ydinytimessä tai selkäytimessä),
     • Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa,
     • Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittua,
     • Ei jatkuvaa systeemisten kortikosteroidien käyttöä aivometastaasien oireiden hallintaan, kun deksametasonin (tai vastaavan) kokonaisvuorokausiannos on >2 mg. Koehenkilöt, joilla on krooninen stabiili annos ≤ 2 mg deksametasonin kokonaisvuorokausiannostusta, voivat osallistua tutkimukseen.
   • Leptomeningeaalisen sairauden historia.
   • Viskeraalinen kriisi määritellään vakavaksi elinten toimintahäiriöksi, joka on arvioitu merkkien ja oireiden, laboratoriotutkimusten ja taudin nopean etenemisen perusteella.
   • Mikä tahansa aikaisempiin syöpähoitoihin liittyvä toksisuus, joka ei ole parantunut ≤ asteeseen 1 hoidon alkaessa, seuraavin poikkeuksin: hiustenlähtö (mikä tahansa aste) ja neuropatia (on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 2); Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (on täytynyt olla ≤ aste 1 ilmaantuessa ja sen on täytynyt hävitä kokonaan); Anemia (on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 2).
   • Potilaat, jotka ovat saaneet viimeisen annoksen IV kemoterapiaa 21 päivän sisällä, viimeinen annos oraalista sytotoksista kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, endokriinistä hoitoa, kohdennettua hoitoa, mukaan lukien CDK4/6-estäjää tai tutkimushoitoa 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.
   • Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen sisällyttämistä.
   • Sinulla on todisteita 2 vuoden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta toisesta systeemistä hoitoa vaativasta pahanlaatuisesta kasvaimesta.
   • Muiden syövän hoitoon tarkoitettujen aineiden tai minkä tahansa tutkittavan aineen (aineiden) samanaikainen käyttö. LH-RH-agonistit ovat sallittuja hoitostandardin ja tutkijan lausunnon mukaan.
   • Naiset, jotka ovat joko raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta.

   • sinulla on vakava samanaikainen systeeminen häiriö (esim. aktiivinen infektio tai maha-suolikanavan häiriö, joka aiheuttaa kliinisesti merkittäviä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia tai syvää immuunivastetta), joka tutkijan mielestä heikentäisi potilaan kykyä noudattaa protokolla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

     • Tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai C-virusinfektio.
     • Vaikea munuaisten vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa maksasairaus, jolla on diagnosoitu Child-Pugh A:n tai korkeampi kirroosi tai aiemmin tehty laaja mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio tai aiempi Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai olemassa oleva krooninen sairaus, joka johtaa kliinisesti merkittävään ripuliin.
   • Kyvyttömyys noudattaa tutkimuksen lääketieteellistä seurantaa maantieteellisistä, sosiaalisista tai psykologisista syistä
   • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin Milademetaanin apuaineelle.