Milademetan i fulwestrant w raku piersi z mutacją GATA3, zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi ER+HER (DEMETER)

Kryteria przyjęcia:

1. Etap badań przesiewowych molekularnych — pacjenci z nieznanym statusem mutacji GATA3 będą identyfikowani lokalnie lub centralnie (podstawowa placówka Genetyki Instytutu Curie) po wyrażeniu zgody na to badanie przesiewowe molekularne.

   • Dostępność bloczka utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie (FFPE) z >10% tkanki guza (zaleca się dostarczenie ostatnio pobranej próbki guza).
   • Pacjenci, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem CDK4/6.
   • Wcześniejsze podpisanie pisemnej świadomej zgody na badanie molekularne.
   • Pacjenci powinni być kwalifikowani do etapu leczenia zgodnie z opinią badacza.
   • Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem zdrowotnym.
   • Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej (zgodnie z lokalnymi przepisami).

2. Etap leczenia

   • Rak piersi powinien mieć mutację z przesunięciem ramki odczytu lub skróconą GATA3, odzyskaną przez sekwencjonowanie tkanki lub krążącego DNA, której kwalifikowalność musi zostać potwierdzona przez genetyka prowadzącego badanie przed jakimkolwiek leczeniem lub procedurą badania.
   • Wiek > 18 lat.
   • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
   • Stopień IV, potwierdzony histologicznie rak piersi z przerzutami. Kwalifikują się również lokalnie zaawansowany rak piersi, który nie podlega miejscowej terapii leczniczej.
   • Ostatnio analizowana tkanka nowotworowa musi być z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+) (≥10% barwienia komórek nowotworowych metodą IHC zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP) i HER2-ujemna (HER2-).
   • HER2-ujemne definiuje się jako posiadające IHC 0 lub 1+ bez ISH LUB IHC 2+ i ISH bez amplifikacji. Po co najmniej jednej wcześniejszej linii terapii hormonalnej, w tym uprzednim inhibitorze CDK4/6 przy braku jakichkolwiek przeciwwskazań, ale nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia hormonalnego choroby przerzutowej.
   • Nie więcej niż 2 wcześniejsze linie chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.
   • Dla pacjentów z mutacją germinalną BRCA: wcześniej leczonych inhibitorem PARP.
   • Choroba możliwa do oceny według oceny badacza (RECIST v1.1).
   • Chęć udostępnienia zarchiwizowanych bloków guza (lub 12 niebarwionych szkiełek FFPE 10 i 4 µm). do retrospektywnej centralnej oceny statusu mutacji GATA3.
   • Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące.
   • Właściwa czynność narządu (uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia), o czym świadczą:
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 X 109/l,
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl,
   • liczba płytek krwi ≥ 100 X 109/l,
   • Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN; u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 2 x GGN),
   • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN (u pacjentów z przerzutami do wątroby, ≤ 5 x GGN),
   • Obliczony klirens kreatyniny (MDRD) ≥ 50 ml/min.
   • Dla kobiet w wieku rozrodczym (WCBP): ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu
   • Pacjentki muszą być po menopauzie, niepłodne po zabiegach chirurgicznych lub chętne do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 2 lata po zakończeniu leczenia w ramach badania.

Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

• Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD)
• Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
• Sterylizacja partnera płci męskiej (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

• Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy uzupełnionej antykoncepcją hormonalną) podczas badania i przez 2 lata po zakończeniu leczenia badanego.

  • Uczestnicy muszą być w stanie połykać kapsułki.
  • Uczestnicy muszą być w stanie i chętni do bycia dostępni przez cały czas trwania badania i są chętni do przestrzegania procedur badawczych.
  • Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem zdrowotnym.
  • Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej (zgodnie z lokalnymi przepisami).

Kryteria wyłączenia:

1. Etap badań molekularnych

   • Pacjent, u którego choroba nie uległa jeszcze progresji podczas leczenia inhibitorem CDK4/6

2. Etap leczenia

   • Somatyczna szkodliwa dezaktywująca mutacja TP53.
   • Jakakolwiek wcześniejsza terapia inhibitorem MDM2.
   • Niezdolność lub niechęć do unikania leków na receptę, leków dostępnych bez recepty, suplementów diety/ziołowych i/lub pokarmów (np. działalność. Uczestnictwo będzie dozwolone, jeśli leki, suplementy i/lub żywność zostaną przerwane na co najmniej 5 okresów półtrwania lub 14 dni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem badania i na czas trwania badania.

   • Objawowe lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Bezobjawowi pacjenci od co najmniej 3 miesięcy przed 1. dniem 1. cyklu z leczonymi zmianami w OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

     • Choroba podlegająca ocenie, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN,
     • Dozwolone są tylko przerzuty nadnamiotowe i móżdżkowe (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego),
     • pacjent nie ma historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego,
     • Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stałej dawce,
     • Brak stałego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu przy całkowitej dawce dobowej >2 mg deksametazonu (lub równoważnej). Do badania mogą przystąpić osoby przyjmujące przewlekle stabilną dawkę ≤2 mg całkowitej dziennej dawki deksametazonu.
   • Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
   • Kryzys trzewny definiowany jako ciężka dysfunkcja narządu, oceniana na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych, badań laboratoryjnych i szybkiego postępu choroby.
   • Jakakolwiek toksyczność związana z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1 w momencie rozpoczęcia leczenia, z następującymi wyjątkami: łysienie (dowolnego stopnia) i neuropatia (musi ustąpić do stopnia ≤ 2); Zastoinowa niewydolność serca (w chwili wystąpienia musiała mieć stopień nasilenia ≤ 1. i musiała całkowicie ustąpić); Niedokrwistość (musi ustąpić do stopnia ≤ 2.).
   • Pacjenci, którzy otrzymali ostatnią dawkę chemioterapii dożylnej w ciągu 21 dni, ostatnią dawkę doustnej chemioterapii cytotoksycznej, radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, terapię celowaną obejmującą inhibitor CDK4/6 lub terapię eksperymentalną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
   • Pacjenci, którzy przeszli jakąkolwiek poważną operację w ciągu 28 dni przed włączeniem.
   • Mieć dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego.
   • Jednoczesne stosowanie innych środków stosowanych w leczeniu raka lub jakiegokolwiek środka badanego. Agoniści LH-RH są dopuszczeni zgodnie ze standardem opieki i opinią badacza.
   • Kobiety w ciąży, karmiące, planujące ciążę.

   • mają współistniejące poważne zaburzenia ogólnoustrojowe (np. czynna infekcja lub zaburzenie żołądkowo-jelitowe powodujące klinicznie istotne objawy, takie jak nudności, wymioty, biegunka lub głęboka supresja immunologiczna), które w opinii badacza mogą upośledzać zdolność pacjenta do przestrzegania zaleceń protokół, w tym między innymi:

     • Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
     • Ciężka niewydolność nerek, śródmiąższowa choroba płuc (ILD), ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, choroba wątroby z rozpoznaniem marskości A lub wyższej w skali Childa-Pugha lub poważna resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie lub wcześniej występująca choroba Leśniowskiego-Crohna lub choroba wrzodziejąca zapalenie okrężnicy lub istniejący wcześniej stan przewlekły skutkujący klinicznie istotną biegunką.
   • Niemożność przestrzegania nadzoru medycznego badania z przyczyn geograficznych, społecznych lub psychologicznych
   • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą milademetanu.