Миладеметан и фулвестрант при GATA3-мутантном, ER+HER-распространенном или метастатическом раке молочной железы (DEMETER)

Критерии включения:

1. Этап молекулярного скрининга — пациенты с неизвестным мутационным статусом GATA3 будут идентифицированы либо локально, либо централизованно (основной центр генетики Института Кюри) после согласия на этот молекулярный скрининг.

   • Наличие фиксированного формалином блока, залитого парафином (FFPE) с >10% опухолевой ткани (рекомендуется предоставлять самый последний образец опухоли).
   • Пациенты, у которых прогрессировало лечение ингибиторами CDK4/6.
   • Предварительное подписание письменного информированного согласия на проведение молекулярного скрининга.
   • По мнению исследователя, пациенты должны иметь право на этап лечения.
   • Пациенты должны быть застрахованы планом медицинского страхования.
   • Способен дать подписанное информированное согласие (согласно местному законодательству).

2. Этап лечения

   • Рак молочной железы должен иметь мутацию со сдвигом рамки считывания GATA3 или укороченную мутацию, полученную с помощью секвенирования ткани или циркулирующей ДНК, что должно быть подтверждено генетиком-исследователем до любого лечения или процедуры исследования.
   • Возраст > 18 лет.
   • Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
   • Стадия IV, гистологически подтвержденный метастатический рак молочной железы. Местно-распространенный рак молочной железы, не поддающийся местной лечебной терапии, также подходит.
   • Самая последняя проанализированная опухолевая ткань должна быть положительной по рецептору эстрогена (ER+) (окрашивание опухолевых клеток ≥10% с помощью IHC в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP) и HER2-отрицательной (HER2-).
   • HER2-отрицательный определяется как имеющий IHC 0 или 1+ без ISH ИЛИ IHC 2+ и ISH без амплификации. Получив по крайней мере одну предшествующую линию эндокринной терапии, включая предшествующий ингибитор CDK4/6 при отсутствии каких-либо противопоказаний, но не более 2 предшествующих линий эндокринной терапии при метастатическом заболевании.
   • Не более 2 предшествующих линий химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
   • Для пациентов с зародышевой мутацией BRCA: ранее получавших лечение ингибитором PARP.
   • Заболевание, подлежащее оценке по оценке исследователя (RECIST v1.1).
   • Готовность предоставить доступ к архивному опухолевому блоку (или 12 неокрашенным предметным стеклам FFPE размером 10 и 4 мкм). для ретроспективной центральной оценки мутационного статуса GATA3.
   • Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
   • Адекватная функция органов (полученная в течение 14 дней до начала лечения), о чем свидетельствуют:
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 х 109/л,
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл,
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 X 109/л,
   • Билирубин ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН; для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 2 X ВГН),
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 X ВГН (для пациентов с метастазами в печень ≤ 5 X ВГН),
   • Расчетный клиренс креатинина (MDRD) ≥ 50 мл/мин.
   • Для женщин детородного возраста (WCBP): отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче.
   • Пациенты должны быть в постменопаузе, хирургически бесплодны или готовы использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение не менее 2 лет после завершения исследуемого лечения.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

• Установка внутриматочной спирали (ВМС)
• Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Стерилизация партнера-мужчины (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

• Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции (например, презерватив в сочетании с гормональной контрацепцией) во время исследования и в течение 2 лет после завершения исследуемого лечения.

  • Участники должны уметь глотать капсулы.
  • Участники должны иметь возможность и желание быть доступными на протяжении всего исследования и быть готовыми следовать процедурам исследования.
  • Пациенты должны быть застрахованы планом медицинского страхования.
  • Способен дать подписанное информированное согласие (согласно местному законодательству).

Критерий исключения:

1. Этап молекулярного скрининга

   • Пациент, у которого заболевание еще не прогрессировало при терапии ингибиторами CDK4/6.

2. Этап лечения

   • Соматически вредная инактивирующая мутация TP53.
   • Любая предшествующая терапия ингибитором MDM2.
   • Неспособность или нежелание избегать рецептурных и безрецептурных лекарств, диетических/травяных добавок и/или продуктов (например, грейпфрутов, помело, карамболы, севильских апельсинов и их соков), которые являются умеренными/сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4. активность. Участие будет разрешено, если прием лекарств, добавок и/или пищевых продуктов будет прекращен как минимум за 5 периодов полувыведения или 14 дней (в зависимости от того, что дольше) до начала исследования и на протяжении всего исследования.

   • Симптоматические или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Бессимптомные пациенты по крайней мере за 3 месяца до 1-го дня цикла с пролеченными поражениями ЦНС имеют право на участие, при условии, что выполняются все следующие критерии:

     • Оцениваемое заболевание согласно RECIST v1.1 должно присутствовать за пределами ЦНС,
     • Допускаются только супратенториальные и мозжечковые метастазы (т. е. отсутствие метастазов в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг),
     • У пациента нет в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг,
     • Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе,
     • Отсутствие постоянного использования системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг при общей суточной дозе > 2 мг дексаметазона (или эквивалента). Субъекты, постоянно получающие стабильную дозу дексаметазона ≤2 мг в день, могут участвовать в испытании.
   • Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.
   • Висцеральный криз определяется как тяжелая органная дисфункция, оцениваемая по признакам и симптомам, лабораторным исследованиям и быстрому прогрессированию заболевания.
   • Любая токсичность, связанная с предшествующей терапией рака, которая не разрешилась до ≤ 1 степени на момент начала лечения, за следующими исключениями: алопеция (любой степени) и невропатия (должна разрешиться до ≤ 2 степени); Застойная сердечная недостаточность (должна быть ≤ 1 степени тяжести на момент возникновения и должна полностью разрешиться); Анемия (должна быть разрешена до ≤ 2 степени).
   • Пациенты, получившие последнюю дозу внутривенной химиотерапии в течение 21 дня, последнюю дозу пероральной цитотоксической химиотерапии, лучевой терапии, биологической терапии, эндокринной терапии, таргетной терапии, включая ингибитор CDK4/6, или экспериментальную терапию в течение 14 дней до начала лечения.
   • Пациенты, перенесшие какую-либо серьезную операцию в течение 28 дней до включения.
   • Иметь доказательства в течение 2 лет после начала исследуемого лечения другого злокачественного новообразования, требующего системного лечения.
   • Одновременное использование других агентов для лечения рака или любых исследуемых агентов. Агонисты ЛГ-РГ разрешены в соответствии со стандартом лечения и мнением исследователя.
   • Женщины, которые беременны, кормят грудью, планируют беременность.

   • Наличие серьезного сопутствующего системного заболевания (например, активной инфекции или желудочно-кишечного расстройства, вызывающего клинически значимые симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея или выраженная иммуносупрессия), которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента соблюдать режим лечения. протокол, включая, но не ограничиваясь следующим:

     • Известная активная инфекция вируса гепатита В или С.
     • Тяжелая почечная недостаточность, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, заболевание печени с диагнозом цирроза по шкале Чайлд-Пью А или выше, или обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, или ранее существовавшая болезнь Крона или язвенная болезнь колит или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к клинически значимой диарее.
   • Невозможность соблюдения медицинского наблюдения за исследованием по географическим, социальным или психологическим причинам.
   • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам миладеметана.