GATA3 돌연변이, ER+HER- 진행성 또는 전이성 유방암에서 Milademetan 및 Fulvestrant (DEMETER)

포함 기준:

1. 분자 스크리닝 단계 - GATA3 돌연변이 상태를 알 수 없는 환자는 이 분자 스크리닝에 동의한 후 로컬 또는 중앙(퀴리 연구소 핵심 유전학 시설)에서 식별됩니다.

   • 종양 조직이 10% 이상인 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 블록의 가용성(가장 최근에 수집된 종양 샘플을 제공하는 것이 권장됨).
   • CDK4/6 억제제 치료를 진행한 환자.
   • 정보에 입각한 서면 분자 스크리닝 동의서의 사전 서명.
   • 환자는 연구자의 의견에 따라 치료 단계에 적합해야 합니다.
   • 환자는 건강 보험에 가입되어 있어야 합니다.
   • 서명된 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다(현지 법률에 따라).

2. 처리 단계

   • 유방암은 조직 또는 순환 DNA 시퀀싱에 의해 검색된 GATA3 프레임시프트 또는 절단 돌연변이를 가져야 하며, 이러한 적격성은 치료 또는 연구 절차 전에 연구 유전학자에 의해 확인되어야 합니다.
   • 나이 > 18세.
   • ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0 또는 1.
   • IV기, 조직학적으로 확인된 전이성 유방암. 국소 치료 요법이 적용되지 않는 국소 진행성 유방암도 자격이 있습니다.
   • 분석된 가장 최근의 종양 조직은 에스트로겐 수용체 양성(ER+)(ASCO/CAP 지침에 따라 IHC에 의한 ≥10% 종양 세포 염색) 및 HER2 음성(HER2-)이어야 합니다.
   • HER2 음성은 ISH 또는 IHC 2+ 및 ISH 비증폭 없이 IHC가 0 또는 1+인 것으로 정의됩니다. 금기 사항 없이 이전 CDK4/6 억제제를 포함하여 적어도 한 가지 이전 라인의 내분비 요법을 받았고, 그러나 전이성 질환에 대한 내분비 요법의 이전 라인은 2개를 넘지 않습니다.
   • 전이성 질환에 대한 이전 화학 요법 라인이 2개 이하입니다.
   • 생식계열 BRCA 돌연변이 환자의 경우: 이전에 PARP 억제제로 치료를 받은 적이 있는 경우.
   • 조사자 평가당 평가 가능한 질병(RECIST v1.1).
   • 보관된 종양 블록(또는 10 및 4µm의 염색되지 않은 FFPE 슬라이드 12개)에 대한 액세스를 제공하려는 의지. GATA3 돌연변이 상태의 후향적 중앙 평가를 위해.
   • 최소 3개월의 기대 수명이 있습니다.
   • 다음에 의해 입증되는 적절한 장기 기능(치료 시작 전 14일 이내에 획득됨):
   • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.0 X 109/L,
   • 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9g/dL,
   • 혈소판 수 ≥ 100 X 109/L,
   • 빌리루빈 ≤ 1.5 X 정상 상한(ULN; 길버트병 환자의 경우 ≤ 2 X ULN),
   • ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) ≤ 2.5 X ULN(간 전이 환자의 경우 ≤ 5 X ULN),
   • 계산된 크레아티닌 청소율(MDRD) ≥ 50mL/분.
   • 가임기 여성(WCBP)의 경우: 음성 혈청 또는 소변 임신 검사
   • 환자는 폐경 후이거나 외과적으로 불임이거나 연구 치료 완료 후 최소 2년까지 매우 효과적인 피임 방법을 사용할 의향이 있어야 합니다.

매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

• 자궁 내 장치(IUD) 배치
• 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 완전한 금욕. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
• 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁절제술을 포함하거나 포함하지 않는 외과적 양측 난소절제술을 받았음), 전체 자궁절제술 또는 난관 결찰. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함.
• 남성 파트너 불임 수술(스크리닝 최소 6개월 전). 연구에 참여하는 여성 환자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너여야 합니다.

• 남성 환자는 연구 기간 동안 및 연구 치료 완료 후 2년 동안 허용 가능한 피임 방법(예: 호르몬 피임법으로 보충된 콘돔)을 사용하는 데 동의해야 합니다.

  • 참가자는 캡슐을 삼킬 수 있어야 합니다.
  • 참가자는 연구 기간 동안 사용할 수 있고 기꺼이 사용할 수 있어야 하며 연구 절차를 따를 의향이 있어야 합니다.
  • 환자는 건강 보험에 가입되어 있어야 합니다.
  • 서명된 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다(현지 법률에 따라).

제외 기준:

1. 분자 스크리닝 단계

   • CDK4/6 억제제 치료를 받고도 질병이 아직 진행되지 않은 환자

2. 처리 단계

   • 체세포 유해 비활성화 TP53 돌연변이.
   • MDM2 억제제를 사용한 모든 이전 요법.
   • CYP3A4의 중등도/강력한 억제제 또는 유도제인 처방약, 비처방약, 식이/허브 보조제 및/또는 식품(예: 자몽, 포멜로, 스타 프루트, 세비야 오렌지 및 해당 주스)을 피할 수 없거나 피할 의사가 없음 활동. 연구 참여 전 및 연구 기간 동안 약물, 보충제 및/또는 식품이 최소 5 반감기 또는 14일(둘 중 더 긴 기간) 동안 중단된 경우 참여가 허용됩니다.

   • 증상이 있거나 활동적으로 진행 중인 중추신경계(CNS) 전이. 주기 1일 1일 최소 3개월 전부터 치료된 CNS 병변이 있는 무증상 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 자격이 있습니다.

     • RECIST v1.1에 따라 평가 가능한 질병은 CNS 외부에 존재해야 합니다.
     • 천막상부 및 소뇌 전이만 허용됨(즉, 중뇌, 뇌교, 수질 또는 척수로의 전이 없음),
     • 환자는 두개내 출혈이나 척수 출혈의 병력이 없으며,
     • 안정적인 용량의 항경련제 치료가 허용됩니다.
     • 덱사메타손(또는 이에 상응하는 것) 2mg을 초과하는 일일 총 용량으로 뇌전이 증상을 조절하기 위한 전신 코르티코스테로이드를 지속적으로 사용하지 않습니다. 덱사메타손의 일일 총 용량이 2mg 이하인 만성 안정 용량의 피험자는 시험에 참가할 수 있습니다.
   • 연수막 질환의 병력.
   • 징후 및 증상, 실험실 연구 및 질병의 급속한 진행에 의해 평가되는 바와 같이 심각한 장기 기능 장애로 정의되는 내장 위기.
   • 다음을 제외하고 치료 시작 시 ≤ 1등급으로 해결되지 않은 이전 암 요법과 관련된 모든 독성: 탈모증(모든 등급) 및 신경병증(≤ 2등급으로 해결되어야 함); 울혈성 심부전(발생 시점에 중증도가 ≤ 1 등급이어야 하고 완전히 해결되어야 함); 빈혈(≤ 등급 2로 해결되어야 함).
   • 치료 시작 전 14일 이내에 마지막 용량의 IV 화학요법, 경구 세포독성 화학요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 내분비 요법, CDK4/6 억제제를 포함한 표적 요법 또는 시험적 요법의 마지막 용량을 받은 환자.
   • 포함 전 28일 이내에 대수술을 받은 환자.
   • 전신 치료가 필요한 다른 악성 종양에 대한 연구 치료 시작 2년 이내에 증거가 있어야 합니다.
   • 암 치료를 위한 다른 제제 또는 연구용 제제의 동시 사용. LH-RH 작용제는 표준 치료 및 조사자 의견에 따라 허용됩니다.
   • 임신 중이거나 수유 중이거나 임신을 계획 중인 여성.

   • 연구자의 의견에 따르면, 환자가 약물을 준수하는 능력을 손상시킬 수 있는 심각한 수반되는 전신 장애(예: 메스꺼움, 구토, 설사 또는 심한 면역 억제와 같은 임상적으로 유의한 증상을 유발하는 활동성 감염 또는 위장 장애)가 있는 경우 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 프로토콜:

     • 알려진 활동성 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스 감염.
     • 중증 신기능 장애, 간질성 폐질환(ILD), 휴식 시 또는 산소 요법이 필요한 중증 호흡곤란, Child-Pugh A 이상의 간경변증으로 진단된 간 질환 또는 위 또는 소장을 포함하는 주요 외과적 절제 병력, 또는 기존 크론병 또는 궤양성 대장염 또는 임상적으로 유의한 설사를 유발하는 기존의 만성 질환.
   • 지리적, 사회적 또는 심리적 이유로 임상시험의 의학적 모니터링을 준수할 수 없음
   • 활성 물질 또는 밀라데메탄의 부형제에 대한 과민증.