Milademetan a Fulvestrant u GATA3-mutanta, ER+HER- pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu (DEMETER)

Kritéria pro zařazení:

1. Krok molekulárního screeningu – pacienti s neznámým mutačním stavem GATA3 budou identifikováni buď lokálně nebo centrálně (zařízení Institut Curie core Genetics) po souhlasu s tímto molekulárním screeningem.

   • Dostupnost bloku ve formalínu fixovaném do parafínu (FFPE) s > 10 % nádorové tkáně (doporučuje se poskytnout poslední odebraný vzorek nádoru).
   • Pacienti, u kterých došlo k progresi léčby inhibitorem CDK4/6.
   • Předběžný podpis písemného informovaného souhlasu s molekulárním screeningem.
   • Pacienti by měli mít nárok na léčebný krok podle názoru zkoušejícího.
   • Pacienti musí být kryti plánem zdravotního pojištění.
   • Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas (podle místních zákonů).

2. Krok léčby

   • Karcinom prsu by měl mít posun čtecího rámce GATA3 nebo zkrácenou mutaci získanou buď tkáňovým nebo cirkulujícím sekvenováním DNA, jejíž způsobilost musí potvrdit studijní genetik před jakoukoli léčbou nebo postupem studie.
   • Věk > 18 let.
   • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
   • Stádium IV, histologicky potvrzený metastatický karcinom prsu. Lokálně pokročilý karcinom prsu, který není vhodný pro lokální kurativní terapii, je také vhodný.
   • Nejnovější analyzovaná nádorová tkáň musí být pozitivní na estrogenový receptor (ER+) (≥10% barvení nádorových buněk pomocí IHC podle směrnic ASCO/CAP) a HER2-negativní (HER2-).
   • HER2 negativní je definován jako IHC 0 nebo 1+ bez ISH NEBO IHC 2+ a ISH neamplifikované. Absolvování alespoň jedné předchozí linie endokrinní terapie, včetně předchozího inhibitoru CDK4/6 bez jakýchkoli kontraindikací, ale ne více než 2 předchozí linie endokrinní terapie pro metastatické onemocnění.
   • Ne více než 2 předchozí linie chemoterapie pro metastatické onemocnění.
   • U pacientů se zárodečnou mutací BRCA: po předchozí léčbě inhibitorem PARP.
   • Hodnotitelné onemocnění podle hodnocení zkoušejícího (RECIST v1.1).
   • Ochota poskytnout přístup k archivovanému nádorovému bloku (nebo 12 nebarveným FFPE sklíčkům 10 a 4 µm). pro retrospektivní centrální hodnocení mutačního stavu GATA3.
   • Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce.
   • Přiměřená funkce orgánů (získaná do 14 dnů před zahájením léčby), o čemž svědčí:
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 X 109/l,
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl,
   • počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l,
   • Bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (ULN; u pacientů s Gilbertovou chorobou ≤ 2 násobek ULN),
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 X ULN (u pacientů s jaterními metastázami ≤ 5 X ULN),
   • Vypočtená clearance kreatininu (MDRD) ≥ 50 ml/min.
   • Pro ženy ve fertilním věku (WCBP): negativní těhotenský test v séru nebo moči
   • Pacientky musí být postmenopauzální, chirurgicky neplodné nebo ochotné používat vysoce účinné metody antikoncepce minimálně 2 roky po ukončení studijní léčby.

Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

• Umístění nitroděložního tělíska (IUD)
• Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
• Sterilizace mužského partnera (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

• Mužští pacienti musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce (např. kondom doplněný hormonální antikoncepcí) během studie a po dobu 2 let po dokončení zkoumané léčby.

  • Účastníci musí být schopni polykat tobolky.
  • Účastníci musí být schopni a ochotni být k dispozici po dobu trvání studie a být ochotni dodržovat studijní postupy.
  • Pacienti musí být kryti plánem zdravotního pojištění.
  • Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas (podle místních zákonů).

Kritéria vyloučení:

1. Krok molekulárního screeningu

   • Pacient, jehož onemocnění při léčbě inhibitory CDK4/6 dosud neprogredovalo

2. Krok léčby

   • Somatická škodlivá inaktivující mutace TP53.
   • Jakákoli předchozí léčba inhibitorem MDM2.
   • Neschopnost nebo ochota vyhnout se lékům na předpis, volně prodejným lékům, dietním/rostlinným doplňkům a/nebo potravinám (např. grapefruit, pomelo, hvězdicové ovoce, sevillské pomeranče a jejich šťávy), které jsou středně silnými/silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 aktivita. Účast bude povolena, pokud jsou léky, doplňky a/nebo potraviny přerušeny na alespoň 5 poločasů nebo 14 dní (podle toho, co je delší) před vstupem do studie a po dobu trvání studie.

   • Symptomatické nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS). Asymptomatičtí pacienti alespoň 3 měsíce před cyklem 1. den 1 s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

     • Hodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS,
     • Jsou povoleny pouze supratentoriální a cerebelární metastázy (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu mostu, dřeně nebo míchy),
     • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy,
     • Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena,
     • Žádné pokračující užívání systémových kortikosteroidů ke kontrole symptomů mozkových metastáz v celkové denní dávce >2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu). Do studie mohou vstoupit subjekty s chronickou stabilní dávkou ≤2 mg celkové denní dávky dexametazonu.
   • Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
   • Viscerální krize definovaná jako závažná orgánová dysfunkce, hodnocená známkami a symptomy, laboratorními studiemi a rychlou progresí onemocnění.
   • Jakákoli toxicita související s předchozí léčbou rakoviny, která v době zahájení léčby neustoupila na ≤ 1. stupeň, s následujícími výjimkami: Alopecie (jakýkoli stupeň) a neuropatie (musí vymizet na ≤ 2. stupeň); městnavé srdeční selhání (muselo být ≤ 1. stupně závažnosti v době výskytu a musí zcela vymizet); Anémie (musí ustoupit do ≤ 2. stupně).
   • Pacienti, kteří podstoupili poslední dávku IV chemoterapie během 21 dnů, poslední dávku perorální cytotoxické chemoterapie, radioterapii, biologickou léčbu, endokrinní terapii, cílenou léčbu včetně inhibitoru CDK4/6 nebo testovanou terapii během 14 dnů před zahájením léčby.
   • Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením.
   • Do 2 let od zahájení studijní léčby mít důkaz o jiném maligním onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu.
   • Současné použití jiných činidel k léčbě rakoviny nebo jakéhokoli zkoumaného činidla (činidel). Agonisté LH-RH jsou povoleni na základě standardní péče a názoru zkoušejícího.
   • Ženy, které jsou buď těhotné, kojící, plánují otěhotnět.

   • Máte závažnou souběžnou systémovou poruchu (např. aktivní infekci nebo gastrointestinální poruchu způsobující klinicky významné příznaky, jako je nauzea, zvracení, průjem nebo hluboká imunosuprese), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost pacienta dodržovat protokol, mimo jiné včetně následujících:

     • Známá aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C.
     • Těžké poškození ledvin, intersticiální plicní onemocnění (ILD), těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, onemocnění jater s diagnózou Child-Pugh A nebo vyšší cirhóza nebo anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí ke klinicky významnému průjmu.
   • Neschopnost dodržet lékařské sledování studie z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů
   • Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku milademetanu.