Milademetan og Fulvestrant i GATA3-mutant, ER+HER-avanceret eller metastatisk brystkræft (DEMETER)

Inklusionskriterier:

1. Molekylær screeningstrin - patienter med ukendt GATA3 mutationsstatus vil blive identificeret enten lokalt eller centralt (Institut Curie core Genetics facilitet) efter samtykke til denne molekylære screening.

   • Tilgængeligheden af ​​en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) blok med >10 % tumorvæv (det anbefales at levere den senest indsamlede tumorprøve).
   • Patienter, der udviklede sig på CDK4/6-hæmmerbehandling.
   • Forudgående underskrift af et skriftligt informeret samtykke til molekylær screening.
   • Patienter bør være berettiget til behandlingstrinnet i henhold til investigatorens udtalelse.
   • Patienter skal være dækket af en sygeforsikring.
   • I stand til at give underskrevet informeret samtykke (i henhold til lokal lovgivning).

2. Behandlingstrin

   • Brystkræft bør have en GATA3-rammeforskydning eller trunkerende mutation, hentet ved enten vævs- eller cirkulerende DNA-sekventering, hvilken berettigelse skal bekræftes af undersøgelsesgenetikeren før enhver behandling eller undersøgelsesprocedure.
   • Alder > 18 år.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
   • Stadium IV, histologisk bekræftet metastatisk brystkræft. Lokalt avanceret brystkræft, der ikke er modtagelig for lokal helbredende terapi, er også berettiget.
   • Senest analyseret tumorvæv skal være østrogenreceptor-positivt (ER+) (≥10 % tumorcellefarvning med IHC i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer) og HER2-negativt (HER2-).
   • HER2 negativ er defineret som at have en IHC på 0 eller 1+ uden ISH ELLER IHC 2+ og ISH ikke-amplificeret. men ikke mere end 2 tidligere linjer med endokrin behandling for metastatisk sygdom.
   • Ikke mere end 2 tidligere kemoterapilinjer for metastatisk sygdom.
   • For patienter med kimlinie-BRCA-mutation: have modtaget en tidligere behandling med PARP-hæmmer.
   • Evaluerbar sygdom pr. investigator-vurdering (RECIST v1.1).
   • Vilje til at give adgang til arkiveret tumorblok (eller 12 ufarvede FFPE-objektglas på 10 og 4 µm). til retrospektiv central vurdering af GATA3 mutationsstatus.
   • Hav en forventet levetid på mindst 3 måneder.
   • Tilstrækkelig organfunktion (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart) som påvist af:
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 X 109/L,
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL,
   • Blodpladeantal ≥ 100 X 109/L,
   • Bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN; for patienter med Gilberts sygdom, ≤ 2 X ULN),
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN (for patienter med levermetastaser, ≤ 5 X ULN),
   • Beregnet kreatininclearance (MDRD) ≥ 50 ml/min.
   • For kvinder i den fødedygtige alder (WCBP): negativ serum- eller uringraviditetstest
   • Patienter skal være postmenopausale, kirurgisk infertile eller villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder indtil mindst 2 år efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

• Placering af en intrauterin enhed (IUD)
• Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Sterilisering af mandlig partner (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

• Mandlige patienter skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode (f.eks. kondom suppleret med en hormonal prævention) under undersøgelsen og i 2 år efter afslutning af forsøgsbehandling.

  • Deltagerne skal kunne sluge kapsler.
  • Deltagerne skal være i stand til og villige til at stå til rådighed i hele undersøgelsens varighed og være villige til at følge undersøgelsesprocedurer.
  • Patienter skal være dækket af en sygeforsikring.
  • I stand til at give underskrevet informeret samtykke (i henhold til lokal lovgivning).

Ekskluderingskriterier:

1. Molekylær screeningstrin

   • Patient, hvis sygdom endnu ikke er udviklet i behandling med CDK4/6-hæmmer

2. Behandlingstrin

   • Somatisk skadelig inaktiverende TP53-mutation.
   • Enhver tidligere behandling med en MDM2-hæmmer.
   • Ude af stand til eller villige til at undgå receptpligtig medicin, håndkøbsmedicin, kost-/urtetilskud og/eller fødevarer (f.eks. grapefrugt, pomelo, stjernefrugt, Sevilla-appelsiner og deres juice), der er moderate/stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 aktivitet. Deltagelse er tilladt, hvis medicinen, kosttilskud og/eller fødevarer seponeres i mindst 5 halveringstider eller 14 dage (alt efter hvad der er længst) før studiestart og i undersøgelsens varighed.

   • Symptomatiske eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS). Asymptomatiske patienter siden mindst 3 måneder før cyklus 1 dag 1 med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

     • Evaluerbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS,
     • Kun supratentoriale og cerebellare metastaser tilladt (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv)
     • Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning,
     • Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt,
     • Ingen løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på >2 mg dexamethason (eller tilsvarende). Forsøgspersoner på en kronisk stabil dosis på ≤2 mg total daglig dosis af dexamethason kan deltage i forsøget.
   • Historie om leptomeningeal sygdom.
   • Visceral krise defineret som alvorlig organdysfunktion, vurderet ud fra tegn og symptomer, laboratorieundersøgelser og hurtig udvikling af sygdommen.
   • Enhver toksicitet relateret til tidligere cancerbehandlinger, som ikke er forsvundet til ≤ grad 1 på tidspunktet for behandlingsstart, med følgende undtagelser: Alopeci (en hvilken som helst grad) og neuropati (skal være forsvundet til ≤ grad 2); Kongestiv hjertesvigt (skal have været ≤ Grad 1 i sværhedsgrad på tidspunktet for forekomsten og skal være løst fuldstændigt); Anæmi (skal være forsvundet til ≤ grad 2).
   • Patienter, der har fået en sidste dosis IV kemoterapi inden for 21 dage, sidste dosis oral cytotoksisk kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, målrettet terapi inklusive en CDK4/6-hæmmer eller forsøgsbehandling inden for 14 dage før behandlingsstart.
   • Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 28 dage før inklusion.
   • Har bevis inden for 2 år efter start af studiebehandling af en anden malignitet, der krævede systemisk behandling.
   • Samtidig brug af andre midler til behandling af cancer eller ethvert forsøgsmiddel. LH-RH-agonister er tilladt i henhold til standardbehandling og efterforskers udtalelse.
   • Kvinder, der enten er gravide, ammer, planlægger at blive gravide.

   • Har en alvorlig samtidig systemisk lidelse (f.eks. aktiv infektion eller en gastrointestinal lidelse, der forårsager klinisk signifikante symptomer såsom kvalme, opkastning, diarré eller dyb immunsuppression), som efter investigatorens mening ville kompromittere patientens evne til at overholde protokol, herunder men ikke begrænset til følgende:

     • Kendt aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion.
     • Svær nyrefunktionsnedsættelse, interstitiel lungesygdom (ILD), svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, leversygdom diagnosticeret med Child-Pugh A eller højere skrumpelever eller tidligere større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller ulcerosa colitis eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i klinisk signifikant diarré.
   • Manglende evne til at overholde medicinsk overvågning af forsøget af geografiske, sociale eller psykologiske årsager
   • Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for hjælpestoffer i milademetan.