Milademetan e Fulvestrant nel carcinoma mammario mutante GATA3, ER+HER- avanzato o metastatico (DEMETER)

Criterio di inclusione:

1. Fase di screening molecolare: i pazienti con stato mutazionale GATA3 sconosciuto saranno identificati localmente o centralmente (struttura di genetica centrale dell'Institut Curie) dopo aver acconsentito a questo screening molecolare.

   • Disponibilità di un blocco incluso in paraffina (FFPE) fissato in formalina con >10% di tessuto tumorale (si consiglia di fornire il campione tumorale raccolto più di recente).
   • Pazienti che sono progrediti con la terapia con inibitori CDK4/6.
   • Firma preventiva di un consenso scritto allo screening molecolare informato.
   • I pazienti devono essere idonei alla fase di trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore.
   • I pazienti devono essere coperti da un piano di assicurazione sanitaria.
   • In grado di fornire il consenso informato firmato (secondo la legge locale).

2. Fase di trattamento

   • Il cancro al seno deve avere una mutazione frameshift o troncante GATA3, recuperata dal sequenziamento del DNA circolante o del tessuto, la cui idoneità deve essere confermata dal genetista dello studio prima di qualsiasi trattamento o procedura di studio.
   • Età > 18 anni.
   • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
   • Stadio IV, carcinoma mammario metastatico confermato istologicamente. Sono ammissibili anche tumori della mammella localmente avanzati non suscettibili di terapia curativa locale.
   • Il tessuto tumorale più recente analizzato deve essere positivo al recettore degli estrogeni (ER+) (≥10% di colorazione delle cellule tumorali secondo le linee guida IHC secondo le linee guida ASCO/CAP) e HER2-negativo (HER2-).
   • HER2 negativo è definito come avente un IHC di 0 o 1+ senza ISH O IHC 2+ e ISH non amplificato.Aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia endocrina, incluso un precedente inibitore CDK4/6 in assenza di controindicazioni, ma non più di 2 precedenti linee di terapia endocrina per la malattia metastatica.
   • Non più di 2 precedenti linee di chemioterapia per malattia metastatica.
   • Per i pazienti con mutazione germinale BRCA: aver ricevuto un precedente trattamento con inibitore di PARP.
   • Malattia valutabile secondo la valutazione dello sperimentatore (RECIST v1.1).
   • Disponibilità a fornire l'accesso al blocco tumorale archiviato (o 12 vetrini FFPE non colorati da 10 e 4 µm). per la valutazione centralizzata retrospettiva dello stato mutazionale di GATA3.
   • Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
   • Funzionalità organica adeguata (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento) come evidenziato da:
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 X 109/L,
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL,
   • Conta piastrinica ≥ 100 X 109/L,
   • Bilirubina ≤ 1,5 X limite superiore della norma (ULN; per i pazienti con malattia di Gilbert, ≤ 2 X ULN),
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 X ULN (per i pazienti con metastasi epatiche, ≤ 5 X ULN),
   • Clearance della creatinina calcolata (MDRD) ≥ 50 ml/min.
   • Per le donne in età fertile (WCBP): test di gravidanza sierico o urinario negativo
   • Le pazienti devono essere in postmenopausa, chirurgicamente sterili o disposte a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci fino ad almeno 2 anni dopo il completamento del trattamento in studio.

I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

• Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD)
• Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
• Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (ad es. Preservativo integrato da un contraccettivo ormonale) durante lo studio e per 2 anni dopo il completamento del trattamento sperimentale.

  • I partecipanti devono essere in grado di deglutire le capsule.
  • I partecipanti devono essere in grado e disposti a essere disponibili per la durata dello studio e sono disposti a seguire le procedure di studio.
  • I pazienti devono essere coperti da un piano di assicurazione sanitaria.
  • In grado di fornire il consenso informato firmato (secondo la legge locale).

Criteri di esclusione:

1. Fase di screening molecolare

   • Pazienti la cui malattia non è ancora progredita con terapia con inibitori CDK4/6

2. Fase di trattamento

   • Mutazione somatica deleteria inattivante TP53.
   • Qualsiasi precedente terapia con un inibitore MDM2.
   • Incapace o riluttante a evitare farmaci soggetti a prescrizione medica, farmaci da banco, integratori dietetici/a base di erbe e/o alimenti (p. es., pompelmo, pomelo, carambola, arance di Siviglia e relativi succhi) che sono inibitori o induttori moderati/forti del CYP3A4 attività. La partecipazione sarà consentita se i farmaci, gli integratori e/o gli alimenti vengono interrotti per almeno 5 emivite o 14 giorni (qualunque sia il più lungo) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio.

   • Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o in progressione attiva. I pazienti asintomatici da almeno 3 mesi prima del ciclo 1 giorno 1 con lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

     • La malattia valutabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale,
     • Sono consentite solo metastasi sopratentoriali e cerebellari (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale),
     • Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale,
     • È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile,
     • Nessun uso in corso di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di> 2 mg di desametasone (o equivalente). I soggetti con una dose cronica stabile di ≤2 mg di dose giornaliera totale di desametasone possono entrare nello studio.
   • Storia della malattia leptomeningea.
   • Crisi viscerale definita come grave disfunzione d'organo, valutata da segni e sintomi, esami di laboratorio e rapida progressione della malattia.
   • Qualsiasi tossicità correlata a precedenti terapie antitumorali che non si è risolta a ≤ Grado 1 al momento dell'inizio del trattamento, con le seguenti eccezioni: alopecia (qualsiasi grado) e neuropatia (deve essersi risolta a ≤ Grado 2); Insufficienza cardiaca congestizia (deve essere stata di gravità ≤ 1 al momento dell'insorgenza e deve essersi risolta completamente); Anemia (deve essersi risolta a ≤ Grado 2).
   • Pazienti che hanno ricevuto un'ultima dose di chemioterapia endovenosa entro 21 giorni, ultima dose di chemioterapia citotossica orale, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata comprendente un inibitore CDK4/6 o terapia sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
   • Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima dell'inclusione.
   • Avere evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico.
   • Uso concomitante di altri agenti per il trattamento del cancro o di qualsiasi agente/i sperimentale. Gli agonisti LH-RH sono consentiti in base allo standard di cura e all'opinione dello sperimentatore.
   • Donne in gravidanza, in allattamento, che stanno pianificando una gravidanza.

   • Avere un grave disturbo sistemico concomitante (p. es., infezione attiva o un disturbo gastrointestinale che causa sintomi clinicamente significativi come nausea, vomito, diarrea o profonda immunosoppressione) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di aderire al protocollo, incluso ma non limitato a quanto segue:

     • Infezione attiva nota da virus dell'epatite B o C.
     • Compromissione renale grave, malattia polmonare interstiziale (ILD), dispnea grave a riposo o che richiede ossigenoterapia, malattia epatica diagnosticata con cirrosi di Child-Pugh A o superiore o anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o malattia di Crohn preesistente o ulcerosa colite o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea clinicamente significativa.
   • Incapacità di rispettare il monitoraggio medico del processo per motivi geografici, sociali o psicologici
   • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di milademetan.