Milademetan und Fulvestrant bei GATA3-mutiertem, ER+HER- fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (DEMETER)

Einschlusskriterien:

1. Schritt des molekularen Screenings – Patienten mit unbekanntem GATA3-Mutationsstatus werden nach Zustimmung zu diesem molekularen Screening entweder lokal oder zentral (Kerneinrichtung des Institut Curie Genetics) identifiziert.

   • Verfügbarkeit eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blocks mit >10 % Tumorgewebe (es wird empfohlen, die zuletzt entnommene Tumorprobe bereitzustellen).
   • Patienten, bei denen es unter der CDK4/6-Inhibitor-Therapie zu Fortschritten kam.
   • Vorherige Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung zum molekularen Screening.
   • Patienten sollten nach Meinung des Prüfarztes für den Behandlungsschritt geeignet sein.
   • Patienten müssen über eine Krankenversicherung verfügen.
   • Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben (gemäß lokalem Recht).

2. Behandlungsschritt

   • Brustkrebs sollte eine GATA3-Frameshift- oder Trunkierungsmutation aufweisen, die entweder durch Gewebe- oder zirkulierende DNA-Sequenzierung ermittelt werden kann. Die Eignung muss vom Studiengenetiker vor jeder Behandlung oder jedem Studienverfahren bestätigt werden.
   • Alter > 18 Jahre.
   • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
   • Stadium IV, histologisch bestätigter metastasierter Brustkrebs. Auch lokal fortgeschrittener Brustkrebs, der einer lokalen kurativen Therapie nicht zugänglich ist, kommt in Frage.
   • Das zuletzt analysierte Tumorgewebe muss Östrogenrezeptor-positiv (ER+) (≥10 % Tumorzellfärbung durch IHC gemäß ASCO/CAP-Richtlinien) und HER2-negativ (HER2-) sein.
   • HER2-negativ ist definiert als ein IHC von 0 oder 1+ ohne ISH ODER IHC 2+ und ISH nicht amplifiziert. Sie haben mindestens eine vorherige endokrine Therapielinie erhalten, einschließlich eines vorherigen CDK4/6-Inhibitors, sofern keine Kontraindikation vorliegt. aber nicht mehr als 2 vorangegangene endokrine Therapielinien für metastasierende Erkrankungen.
   • Nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapielinien bei metastasierender Erkrankung.
   • Für Patienten mit Keimbahn-BRCA-Mutation: nach vorheriger Behandlung mit PARP-Inhibitor.
   • Auswertbare Krankheit gemäß Beurteilung des Prüfarztes (RECIST v1.1).
   • Bereitschaft, Zugang zu archivierten Tumorblöcken (oder 12 ungefärbten FFPE-Objektträgern von 10 und 4 µm) zu gewähren. zur retrospektiven zentralen Beurteilung des GATA3-Mutationsstatus.
   • Sie haben eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
   • Angemessene Organfunktion (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn), nachgewiesen durch:
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l,
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl,
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l,
   • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN; für Patienten mit Morbus Gilbert ≤ 2 x ULN),
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (bei Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 x ULN),
   • Berechnete Kreatinin-Clearance (MDRD) ≥ 50 ml/min.
   • Für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin
   • Die Patienten müssen postmenopausal, chirurgisch unfruchtbar oder bereit sein, bis mindestens 2 Jahre nach Abschluss der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

• Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP)
• Völlige Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil des Patienten im Einklang steht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Sterilisation der Frau (chirurgische beidseitige Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme der Studienbehandlung. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
• Sterilisation des männlichen Partners (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomation unterzogen wurde, der einzige Partner für diesen Patienten sein.

• Männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für 2 Jahre nach Abschluss der Prüfbehandlung eine akzeptable Verhütungsmethode (z. B. ein Kondom in Kombination mit einer hormonellen Empfängnisverhütung) anzuwenden.

  • Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken.
  • Die Teilnehmer müssen in der Lage und bereit sein, für die Dauer der Studie verfügbar zu sein und bereit sein, die Studienabläufe einzuhalten.
  • Patienten müssen über eine Krankenversicherung verfügen.
  • Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben (gemäß lokalem Recht).

Ausschlusskriterien:

1. Molekularer Screening-Schritt

   • Patient, dessen Erkrankung unter der CDK4/6-Inhibitor-Therapie noch nicht fortgeschritten ist

2. Behandlungsschritt

   • Somatisch schädliche inaktivierende TP53-Mutation.
   • Jede vorherige Therapie mit einem MDM2-Inhibitor.
   • Kann oder will nicht auf verschreibungspflichtige Medikamente, rezeptfreie Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel/Kräuterzusätze und/oder Lebensmittel (z. B. Grapefruit, Pomelos, Sternfrüchte, Sevilla-Orangen und deren Säfte) verzichten, die mäßige/starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind Aktivität. Die Teilnahme ist zulässig, wenn die Einnahme von Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln und/oder Nahrungsmitteln für mindestens 5 Halbwertszeiten oder 14 Tage (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studie abgesetzt wird.

   • Symptomatische oder aktiv fortschreitende Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Asymptomatische Patienten seit mindestens 3 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1 mit behandelten ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

     • Eine auswertbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorhanden sein.
     • Nur supratentorielle und zerebelläre Metastasen erlaubt (d. h. keine Metastasen ins Mittelhirn, in die Pons, ins Mark oder ins Rückenmark),
     • Der Patient hat keine Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder einer Rückenmarksblutung.
     • Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig,
     • Keine fortlaufende Anwendung systemischer Kortikosteroide zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen bei einer täglichen Gesamtdosis von >2 mg Dexamethason (oder Äquivalent). Probanden, die eine chronisch stabile Dosis von ≤2 mg Dexamethason pro Tag erhalten, können an der Studie teilnehmen.
   • Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung.
   • Viszerale Krise definiert als schwere Organfunktionsstörung, beurteilt durch Anzeichen und Symptome, Laboruntersuchungen und schnelles Fortschreiten der Krankheit.
   • Jegliche Toxizität im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien, die zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, mit den folgenden Ausnahmen: Alopezie (jeder Grad) und Neuropathie (müssen auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein); Herzinsuffizienz (muss zum Zeitpunkt des Auftretens einen Schweregrad von ≤ Grad 1 gehabt haben und vollständig abgeklungen sein); Anämie (muss auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein).
   • Patienten, die innerhalb von 21 Tagen eine letzte Dosis einer intravenösen Chemotherapie, eine letzte Dosis einer oralen zytotoxischen Chemotherapie, einer Strahlentherapie, einer biologischen Therapie, einer endokrinen Therapie, einer gezielten Therapie einschließlich eines CDK4/6-Inhibitors oder einer Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten haben.
   • Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen haben.
   • Innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung müssen Sie Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung haben, die eine systemische Behandlung erforderte.
   • Gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs oder eines oder mehrerer Prüfpräparate. LH-RH-Agonisten sind je nach Pflegestandard und Prüfermeinung zulässig.
   • Frauen, die entweder schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.

   • Sie leiden an einer schwerwiegenden systemischen Begleiterkrankung (z. B. einer aktiven Infektion oder einer Magen-Darm-Störung, die klinisch bedeutsame Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder schwere Immunsuppression verursacht), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, sich daran zu halten Protokoll, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

     • Bekannte aktive Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion.
     • Schwere Nierenfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung (ILD), schwere Ruhedyspnoe oder Sauerstofftherapie erforderlich, Lebererkrankung mit diagnostizierter Child-Pugh-A- oder höher-Zirrhose oder größere chirurgische Resektionen des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Geschwür Kolitis oder eine bereits bestehende chronische Erkrankung, die zu klinisch signifikantem Durchfall führt.
   • Unfähigkeit, die medizinische Überwachung der Studie aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen einzuhalten
   • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Milademetan.