リンパ系悪性腫瘍におけるタゼメトスタットの第 I 相研究

包含基準:

すべての患者の対象基準

1. 年齢 18 歳以上。
2. C型肝炎患者は、ウイルス量が検出されないC型肝炎の治療を完了している場合に含めることができます。
3. B 型肝炎患者は、B 型肝炎感染の抑制療法を受けており、ウイルス量が検出されない場合に含めることができます。
4. HIV 患者は、適切な抗レトロウイルス療法を受けており、治験薬との相互作用がなく、CD4+ T 細胞数が 350 細胞/μL 以上で、検出可能なウイルス量がない場合に含めることができます。

5. 疾患の関与に起因しない限り、以下に定義される適切な臓器機能（注：スクリーニング中に輸血および成長因子は許可されていますが、週に1回以上の血液製剤を必要とするとして定義される輸血依存は許可されません）： i．肝機能：NCI ODWG 基準による中等度以上の肝機能障害 - 総ビリルビン ≤ 正常上限の 3 倍 (ULN)、AST ≤ ULN (脂肪肝または疾患の関与に起因する場合を除く)。

   ii.腎臓機能: 実際の体重に基づいて、Cockroft-Gault を使用して CrCl > 30ml/min。

   iii. ANC ≥ 1,000/μL、血小板数 ≥ 75,000/μL、ヘモグロビン ≥ 8.0 g/dl。

6. マルチゲート収集 (MUGA) スキャンまたは心エコー図によって定義される左心室駆出率 (LVEF) が施設の正常範囲内であること。
7. 東部協力腫瘍学グループのパフォーマンス ステータスは 0、1、または 2。

8. 妊娠の可能性のあるすべての女性は、この治験に登録する前の1週間以内、かつ治験薬の初回投与後3日以内に、尿または血清の妊娠検査が陰性であることが必要です。 注: 尿妊娠検査で陰性が確認できない場合は、陰性を確認する血清妊娠検査が必要です。

   非妊娠可能性は次のように定義されます。

   • 閉経後: 別の医学的原因がないのに 12 か月間月経がないことと定義されます。 卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが閉経後の範囲で高い場合は、ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性の閉経後の状態を確認するために使用できます。 12 か月の無月経がない場合、閉経後の状態を示す FSH 測定値を患者の病歴に記録する必要があります。
   • 永久滅菌: 子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術などの永久滅菌を文書化。
9. 妊娠の可能性のある女性の場合、対象は妊娠中または授乳中ではなく、治験薬の初回投与前の3日以内に尿または血清妊娠検査が陰性である必要がある。 さらに、妊娠の可能性のある女性は、完全な禁欲を実践するか、タゼメトスタットの投与開始の28日前以上から開始し、タゼメトスタット治療中、およびタゼメトスタットの最終投与後少なくとも6か月間、2つの効果的な避妊方法を同時に使用することに同意する必要があります。 避妊ガイドラインについては付録 F を参照してください。
10. 男性被験者は、タゼメトスタットの初回投与時から、投与中断を含む治験治療中、およびタゼメトスタットの最後の投与後3か月間、妊娠の可能性のある女性との性的接触中に完全な禁欲を実践するか、ラテックスまたは合成コンドームを使用することに同意する必要があります。 これは、医学的に無精子症と確認された精管切除術を受けて成功した男性にも当てはまります。
11. -治験薬の静脈内投与を受けること、および必要に応じて治験薬投与中に少なくとも24時間入院することを含む、この研究プロトコールで必要なすべての評価および手順に参加する意欲があり、参加することができる。

コホート A (T 細胞リンパ腫) の包含基準

1. 2022 年改定世界保健機関分類 [7] に従って、組織学的に確認された末梢性 T 細胞リンパ腫 (PTCL) は、許可されているサブタイプを以下に示します。

   許可される PTCL サブタイプ

   1. PTCL-特に指定なし (NOS)
   2. リンパ節性T濾胞性ヘルパー細胞リンパ腫 - 血管免疫芽細胞性タイプ、濾胞性タイプ、またはNOS
   3. 未分化大細胞リンパ腫 (ALK+)
   4. 未分化大細胞リンパ腫 (ALK-)
   5. 腸疾患関連 T 細胞リンパ腫
   6. 単形性上皮向性腸管 T 細胞リンパ腫
   7. 肝脾 T 細胞リンパ腫
   8. 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫
   9. 成人 T 細胞白血病 / リンパ腫 - リンパ腫性、急性、または好ましくない慢性のサブタイプ

2. 患者は再発性または難治性の疾患を患っている必要があります。

   1. 再発疾患は、以​​前の治療でCRに達した後、患者が進行した場合（>3か月）と定義されます。
   2. 難治性疾患は、患者が以前の治療後に CR または PR を達成できなかった場合に定義されます。
3. 患者はPTCLに対して少なくとも1回の前治療を受けている。
4. -フルオロデオキシグルコース（FDG）陽電子放出断層撮影法（PET）で最長径が1.5cm以上と定義される少なくとも1つの二次元測定可能な節外病変、または最長径が1.0cm以上と定義される二次元で測定可能な節外病変が1つ/ PTCL の反応基準で定義されているコンピューター断層撮影 (CT) スキャン

コホート B (CLL/SLL) の選択基準

1. IWCLL 基準に従った CLL の診断、または WHO 基準に従った SLL の診断。

   これには、次の以前のドキュメントが含まれます。

   1. 生検で証明された小リンパ球性リンパ腫または
   2. 以下のすべてによって証明される IWCLL 基準による CLL の診断:

   私。 ５×１０９／Ｌを超える末梢血リンパ球数 ｉｉ． CLL と一致する免疫表現型は次のように定義されます: リンパ球の優勢な集団は、他の汎 T 細胞マーカー (CD3、CD2、等）。

   κ または λ 軽鎖の制限によって証明されるクローン性 (通常、免疫グロブリンの発現が弱い) 末梢血または組織生検 (例: 骨髄吸引物）、または関与する組織生検（例：

   骨髄吸引またはリンパ節生検）

2. 患者は、2018 IWCLL ガイドライン [Hallek et al] で定義されている治療基準を満たさなければなりません。これには、以下の基準の少なくとも 1 つが含まれます。

   1. 貧血または血小板減少症の発症または悪化によって現れる骨髄不全の証拠。
   2. 大規模な（肋骨縁から 6 cm 以上下）、進行性または症候性の脾腫
   3. 巨大なリンパ節（10cm以上）または進行性または症候性のリンパ節腫脹
   4. リンパ球倍加時間が6か月未満、または2か月以上で50%以上増加した進行性リンパ球増加症
   5. 標準治療にあまり反応しない自己免疫性貧血および/または血小板減少症
   6. 症候性または機能性の節外関与（例： 皮膚、腎臓、肺、脊椎）
   7. 以下のいずれかを含む体質的症状:

   私。 ６ヶ月以内に１０％以上の意図しない体重減少 ｉｉ． 著しい疲労 iii． 感染の証拠がなく、華氏 100.5 度を超える発熱が 2 週間以上続く iv． 感染の証拠がないのに寝汗が1か月以上続いている

3. アカラブルチニブの投与を受ける資格がある。

4. 患者は再発性または難治性の疾患を患っている必要があります。

   1. 再発疾患は、以​​前の治療でCRに達した後、患者が進行した場合（>3か月）と定義されます。
   2. 難治性疾患は、患者が以前の治療後に CR または PR を達成できなかった場合に定義されます。

除外基準:

すべての患者の除外基準

1. 中枢神経系の関与を示す現在の証拠。
2. -治験薬の初回投与前の3か月以内に自家造血幹細胞移植を完了している。
3. 6か月以内の同種幹細胞移植歴。 患者は活動性 GVH を持っていないか、免疫抑制剤を服用している必要があります。

4. -治験薬の最初の投与前に、放射線療法、化学療法、抗体、免疫複合体および/または別の治験薬による治療が4週間以内（または薬物の5半減期のいずれか短い方）に完了している。

   放射線療法が緩和目的である場合、患者は少なくとも 2 週間の放射線療法後に登録できます。

5. EZH2阻害剤による治療歴がある。
6. 経口薬を飲み込んだり保持したりすることができない。
7. 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。
8. 患者の研究への参加を妨げる、活動性、併発性、重大な疾患または疾患（他の基礎リンパ腫）、または精神医学的および行動上の問題、病歴および/または身体検査所見を含む臨床的に重要な所見。 -治験薬の初回投与の10日前以内に全身療法を必要とする活動性感染症。 ii. 不安定狭心症、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA] II、III、IV;）、最初の治験薬投与前6か月以内の心筋梗塞、心房細動/粗動などの制御不能な不整脈、6か月以内の脳血管障害研究薬の初回投与前; iii. 研究参加に関連するリスクを増大させる可能性がある、重篤なまたは制御されていないその他の疾患または状態。
9. -治験薬の初回投与前の28日以内に弱毒化生ワクチンを接種する。
10. 全身免疫抑制剤の投与を受けている（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子剤などを含むがこれらに限定されない）。 吸入コルチコステロイドの使用は許可されています。
11. 過去7日以内にコルチコステロイド≧10mgのプレドニゾン。
12. 過去3年以内に固形臓器移植を受けたことがある。 注: 3 年以上前に固形臓器移植を受けた患者は、移植片対宿主病 (GvHD) の兆候/症状がなく、上記の免疫抑制剤を服用していない場合に適格です。
13. -骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）または骨髄増殖性腫瘍（MPN）を含む骨髄性悪性腫瘍の既往歴。
14. T細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）/T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）の既往歴。
15. ｉ．を除く、活動性であることが知られている他の悪性腫瘍。ステージ１Ｂ以下の子宮頸癌 ｉｉ． 非浸潤性の基底細胞または扁平上皮皮膚癌 iii． 非浸潤性表在性膀胱癌 iv． 現在の PSA レベルが 0.1 ng/mL 未満の前立腺がん v. CR の持続期間が 2 年を超える治癒可能ながんまたは局所がん。
16. タゼメトスタットの生物学的利用能を損なう可能性のある吸収不良症候群またはその他の制御されていない胃腸疾患（例、吐き気、下痢、嘔吐）。
17. -治験介入の最初の投与前4週間以内に大手術を受けた。 注：軽度の手術（例、頭蓋外部位の軽度の生検、中心静脈カテーテルの留置、シャントの修正）は、登録前 3 週間以内であれば許可されます。

コホート A (T 細胞リンパ腫) の除外基準

1. 以下のサブタイプのリンパ腫を有する患者: i． T細胞前リンパ球性白血病 ii． T-ラージ顆粒リンパ性白血病 iii． NK-大型顆粒リンパ性白血病 iv． 進行性 NK 細胞白血病 vs. 乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫

コホート B (CLL/SLL) の除外基準

1. 市販のアカラブルチニブに対する障壁。
2. CLL からリヒター形質転換などの悪性リンパ腫への既知の組織学的変化。 前リンパ球性白血病は除外されません。
3. BTK 阻害剤による以前の治療を受けた患者の場合、C481S または PLCG2 変異の存在によって証明されるように、BTK 阻害剤による耐性関連変異の存在が証明されます。
4. QTcF間隔＞480ms、または第2度II型房室ブロック、第3度房室ブロック、または徐脈（心室心拍数が一貫して毎分50拍未満）を含むその他の顕著なECG異常。