Fase I-studie van Tazemetostat bij lymfoïde maligniteiten

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria voor alle patiënten

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Patiënten met hepatitis C kunnen worden opgenomen als ze de therapie voor hepatitis C met niet-detecteerbare virale belasting hebben voltooid.
3. Patiënten met hepatitis B kunnen worden geïncludeerd als ze onderdrukkende therapie voor hepatitis B-infectie ondergaan en geen detecteerbare virale lading hebben.
4. Patiënten met hiv kunnen worden geïncludeerd als ze de juiste antiretrovirale therapie krijgen, als er geen interactie is met het onderzoeksgeneesmiddel, als het aantal CD4+ T-cellen ≥ 350 cellen/µL is en als er geen detecteerbare virale belasting is.

5. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd, tenzij toegeschreven aan ziektebetrokkenheid (Opmerking: transfusies en groeifactoren zijn toegestaan ​​tijdens screening; afhankelijkheid van transfusies gedefinieerd als het nodig hebben van bloedproducten ≥één keer per week is echter niet toegestaan): i. Leverfunctie: Niet meer dan matige leverinsufficiëntie volgens NCI ODWG-criteria - Totaal bilirubine ≤ 3x bovengrens van normaal (ULN), ASAT ≤ ULN (tenzij toegeschreven aan leververvetting of betrokkenheid van een ziekte).

   ii. Nierfunctie: CrCl > 30ml/min met behulp van Cockroft-Gault, gebaseerd op werkelijk gewicht.

   iii. ANC ≥ 1.000/µL, Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/µL, Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl.

6. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) gedefinieerd door multiple-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram binnen de institutionele grenzen van normaal.
7. Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus van 0, 1 of 2.

8. Een negatieve urine- of serumzwangerschapstest is vereist voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 1 week voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek en binnen 3 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Urinezwangerschapstesten die niet als negatief kunnen worden bevestigd, vereisen een bevestigende negatieve serumzwangerschapstest.

   Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als:

   • Postmenopauzaal: Gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om de postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe, moeten FSH-metingen die de postmenopauzale status aangeven, worden gedocumenteerd in de medische geschiedenis van de patiënt.
   • Permanent steriel: gedocumenteerde permanente sterilisatie, bijv. hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.
9. Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, mag de proefpersoon niet zwanger zijn of borstvoeding geven en moet binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden uitgevoerd. Bovendien moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ofwel volledige onthouding beoefenen ofwel ermee instemmen om twee effectieve anticonceptiemethoden tegelijk te gebruiken, te beginnen ≥ 28 dagen vóór de start van tazemetostat, tijdens de behandeling met tazemetostat en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis tazemetostat. Zie bijlage F met richtlijnen voor anticonceptie.
10. Mannelijke proefpersonen moeten ofwel volledige onthouding beoefenen ofwel ermee instemmen een latex of synthetisch condoom te gebruiken tijdens elk seksueel contact met een vrouw die zwanger kan worden, vanaf de eerste dosis tazemetostat, tijdens de studiebehandeling inclusief dosisonderbrekingen, en gedurende 3 maanden na de laatste dosis tazemetostat. Dit geldt zelfs voor mannen die een succesvolle vasectomie hebben ondergaan met medisch bevestigde azoöspermie.
11. Bereid en in staat zijn om deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit onderzoeksprotocol, inclusief het intraveneus toedienen van het onderzoeksproduct en, indien nodig, opname gedurende ten minste 24 uur tijdens de toediening van het onderzoeksproduct.

Inclusiecriteria voor cohort A (T-cellymfomen)

1. Histologisch bevestigde perifere T-cellymfomen (PTCL) met onderstaande toegestane subtypen volgens de herziene classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie uit 2022 [7]:

   PTCL-subtypen toegestaan

   1. PTCL-niet anders gespecificeerd (NOS)
   2. Nodaal T-folliculair helpercellymfoom - angioimmunoblastisch type, folliculair type of NNO
   3. Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALK+)
   4. Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALK-)
   5. Enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom
   6. Monomorf epitheliotroop intestinaal T-cellymfoom
   7. Hepatosplenisch T-cellymfoom
   8. Subcutaan panniculitis-achtig T-cellymfoom
   9. Volwassen T-celleukemie / lymfoom - lymfomateuze, acute of ongunstige chronische subtypen

2. Patiënten moeten een recidiverende of refractaire ziekte hebben.

   1. Recidiverende ziekte wordt gedefinieerd wanneer een patiënt progressie heeft gemaakt (>3 maanden) na het bereiken van CR met een eerdere behandeling
   2. Refractaire ziekte wordt gedefinieerd wanneer een patiënt na een eerdere behandeling geen CR of PR heeft bereikt
3. Patiënten kregen ten minste 1 eerdere therapie voor PTCL.
4. Ten minste één tweedimensionaal meetbare nodale laesie, gedefinieerd als ≥ 1,5 cm in zijn langste afmeting, of één tweedimensionaal meetbare extranodale laesie, gedefinieerd als ≥ 1,0 cm in zijn langste diameter op fluorodeoxyglucose (FDG) positronemissietomografie (PET)/ computertomografie (CT)-scan zoals gedefinieerd door responscriteria voor PTCL

Inclusiecriteria voor Cohort B (CLL/SLL)

1. Diagnose van CLL volgens de IWCLL-criteria of SLL volgens de WHO-criteria.

   Dit omvat eerdere documentatie van:

   1. Door biopsie bewezen klein lymfocytisch lymfoom OF
   2. Diagnose van CLL volgens de IWCLL-criteria zoals blijkt uit het volgende:

   i. Perifere bloedlymfocytentelling van meer dan 5 x109/L ii. Immunofenotype consistent met CLL gedefinieerd als: De overheersende populatie van lymfocyten deelt zowel B-celantigenen [CD19, CD20 (typisch vage expressie) of CD23] als CD5 in afwezigheid van andere pan-T-celmarkers (CD3, CD2, enz).

   Klonaliteit zoals aangetoond door κ of λ lichte keten restrictie (typisch vage immunoglobuline-expressie) Negatieve FISH-analyse voor t(11;14) (IgH/CCND1) op biopsie van perifeer bloed of weefsel (bijv. mergaspiraat) of negatieve immunohistochemische kleuring voor cycline D1-kleuring op betrokken weefselbiopsie (bijv.

   mergpunctie of lymfeklierbiopsie)

2. Patiënten moeten voldoen aan de criteria voor behandeling zoals gedefinieerd in de IWCLL-richtlijnen van 2018 [Hallek et al], die ten minste een van de volgende criteria omvat:

   1. Bewijs van mergfalen zoals blijkt uit de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede of trombocytopenie.
   2. Massieve (≥6 cm onder de ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie
   3. Massieve knooppunten (≥10 cm) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie
   4. Progressieve lymfocytose met een lymfocytverdubbelingstijd < 6 maanden of een toename van ≥ 50% over een periode van 2 maanden
   5. Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op standaardtherapie
   6. Symptomatische of functionele extranodale betrokkenheid (bijv. huid, nieren, longen, ruggengraat)
   7. Constitutionele symptomen, waaronder een van de volgende:

   i. Onbedoeld gewichtsverlies van 10% of meer binnen 6 maanden ii. Aanzienlijke vermoeidheid iii. Koorts >100,5 graden F gedurende 2 weken of langer zonder bewijs van infectie iv. Nachtelijk zweten ≥1 maand zonder bewijs van infectie

3. Komt in aanmerking om Acalabrutinib te ontvangen.

4. Patiënten moeten een recidiverende of refractaire ziekte hebben.

   1. Recidiverende ziekte wordt gedefinieerd wanneer een patiënt progressie heeft gemaakt (>3 maanden) na het bereiken van CR met een eerdere behandeling
   2. Refractaire ziekte wordt gedefinieerd wanneer een patiënt na een eerdere behandeling geen CR of PR heeft bereikt

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria voor alle patiënten

1. Huidig ​​​​bewijs van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
2. Voltooiing van een autologe hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Eerdere allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden. De patiënt mag geen actieve GVH hebben of moet immuunonderdrukkende middelen gebruiken.

4. Voltooiing van de behandeling met radiotherapie, chemotherapie, antilichamen, immunoconjugaten en/of een ander onderzoeksgeneesmiddel ≤ 4 weken (of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   Patiënten kunnen worden ingeschreven na minimaal 2 weken bestraling als bestraling voor palliatieve doeleinden was.

5. Eerdere therapie met een EZH2-remmer.
6. Onvermogen om orale medicatie in te slikken en vast te houden.
7. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie.
8. Elke actieve, gelijktijdige, significante ziekte of aandoening (ander onderliggend lymfoom) of klinisch significante bevindingen, waaronder psychiatrische en gedragsproblemen, medische voorgeschiedenis en/of bevindingen bij lichamelijk onderzoek die deelname van de patiënt aan het onderzoek zouden verhinderen, zoals: i. Actieve infectie die systemische therapie vereist ≤10 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; ii. Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan het eerste onderzoeksgeneesmiddel, ongecontroleerde hartritmestoornissen, bijv. atriumfibrilleren/fladderen, cerebrovasculaire accidenten ≤6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel; iii. Elke ernstige of ongecontroleerde andere ziekte of aandoening die het risico in verband met deelname aan de studie zou kunnen verhogen.
9. Vaccinatie met levende, verzwakte vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
10. Het ontvangen van systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor). Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan.
11. Corticosteroïden ≥ 10 mg prednison in de afgelopen 7 dagen.
12. Heeft in de afgelopen 3 jaar een solide orgaantransplantatie gehad. Opmerking: Patiënten die >3 jaar geleden een solide-orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking als er geen tekenen/symptomen zijn van graft-versus-host-ziekte (GvHD) en als ze geen immunosuppressieve medicatie gebruiken zoals hierboven beschreven.
13. Elke voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of myeloproliferatief neoplasma (MPN).
14. Elke voorgeschiedenis van T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL)/T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL).
15. Elke andere maligniteit waarvan bekend is dat deze actief is, met uitzondering van i. Cervicaal carcinoom van stadium 1B of lager ii. Niet-invasief basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid iii. Niet-invasieve, oppervlakkige blaaskanker iv. Prostaatkanker met een huidige PSA-waarde < 0,1 ng/ml v. Elke geneesbare of gelokaliseerde kanker met een CR van > 2 jaar.
16. Elk malabsorptiesyndroom of elke andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. Misselijkheid, diarree, braken) die de biologische beschikbaarheid van tazemetostat kan verminderen.
17. Grote operatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis studie-interventie. Opmerking: Kleine operaties (bijv. kleine biopsie van een extracraniale plaats, plaatsing van een centraal veneuze katheter, revisie van een shunt) zijn toegestaan ​​binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving.

Uitsluitingscriteria voor cohort A (T-cellymfoom)

1. Patiënten met de volgende subtypen lymfoom: i. T-cel prolymfocytische leukemie ii. T-grote granulaire lymfatische leukemie iii. NK-grote granulaire lymfatische leukemie iv. Agressieve NK-celleukemie v. Borstimplantaat-geassocieerd anaplastisch grootcellig lymfoom

Uitsluitingscriteria voor Cohort B (CLL/SLL)

1. Belemmeringen voor commercieel verkrijgbare acalabrutinib.
2. Bekende histologische transformatie van CLL naar een agressief lymfoom zoals de transformatie van Richter. Prolymfatische leukemie is niet uitgesloten.
3. Voor patiënten met eerdere behandeling met BTK-remmers, aanwezigheid van resistentie-geassocieerde mutatie met BTK-remmers zoals gedocumenteerd door aanwezigheid van C481S- of PLCG2-mutaties.
4. QTcF-interval > 480 ms of andere opmerkelijke afwijking van het ECG, waaronder tweedegraads type II atrioventriculair blok, derdegraads atrioventriculair blok of bradycardie (ventrikelfrequentie constant minder dan 50 slagen per minuut).