Фаза I исследования таземетостата при лимфоидных злокачественных опухолях

Критерии включения:

Критерии включения для всех пациентов

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Пациенты с гепатитом С могут быть включены, если они завершили курс лечения гепатита С с неопределяемой вирусной нагрузкой.
3. Пациенты с гепатитом В могут быть включены, если они проходят супрессивную терапию гепатита В и не имеют определяемой вирусной нагрузки.
4. Пациенты с ВИЧ могут быть включены, если они получают соответствующую антиретровирусную терапию, нет взаимодействия с исследуемым препаратом, количество Т-лимфоцитов CD4+ ≥ 350 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка.

5. Адекватная функция органов, как определено ниже, если только она не связана с вовлечением в заболевание (Примечание: переливания и факторы роста разрешены во время скрининга; однако зависимость от переливаний, определяемая как потребность в продуктах крови ≥1 раз в неделю, не разрешена): i. Функция печени: не более чем умеренная печеночная недостаточность в соответствии с критериями NCI ODWG - общий билирубин ≤ 3-кратного верхнего предела нормы (ВГН), АСТ ≤ ВГН (если не связано с жировой дистрофией печени или вовлечением заболевания).

   II. Функция почек: CrCl > 30 мл/мин по методу Кокрофта-Голта, исходя из фактического веса.

   III. ANC ≥ 1000/мкл, количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл, гемоглобин ≥ 8,0 г/дл.

6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), определяемая с помощью сканирования с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограммы, находится в установленных пределах нормы.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0, 1 или 2.

8. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность требуется для всех женщин детородного возраста в течение 1 недели до включения в это исследование и в течение 3 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Тест мочи на беременность, который не может быть подтвержден как отрицательный, требует подтверждающего отрицательного теста на беременность сыворотки.

   Недетородный потенциал определяется как:

   • Постменопауза: определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. При отсутствии аменореи в течение 12 месяцев измерения ФСГ, указывающие на постменопаузальный статус, должны быть задокументированы в истории болезни пациентки.
   • Постоянная стерильность: задокументированная постоянная стерилизация, например, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия и двусторонняя овариэктомия.
9. Если женщина детородного возраста, субъект не должен быть беременным или кормить грудью и должен иметь отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата. Кроме того, женщины детородного возраста должны либо практиковать полное воздержание, либо согласиться на одновременное использование двух эффективных методов контрацепции, начиная с ≥ 28 дней до начала приема таземетостата, во время лечения таземетостатом и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы таземетостата. См. Приложение F относительно рекомендаций по контрацепции.
10. Субъекты мужского пола должны либо практиковать полное воздержание, либо дать согласие на использование латексного или синтетического презерватива во время любого сексуального контакта с женщиной детородного возраста, начиная с первой дозы таземетостата, во время исследуемого лечения, включая перерывы в приеме, и в течение 3 месяцев после последней дозы таземетостата. Это относится даже к мужчинам, перенесшим успешную вазэктомию с подтвержденной с медицинской точки зрения азооспермией.
11. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая получение внутривенного введения исследуемого продукта и госпитализацию, при необходимости, не менее чем на 24 часа во время введения исследуемого продукта.

Критерии включения в когорту А (Т-клеточные лимфомы)

1. Гистологически подтвержденные периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) с допустимыми подтипами, перечисленными ниже, в соответствии с пересмотренной классификацией Всемирной организации здравоохранения 2022 года [7]:

   Разрешены подтипы PTCL

   1. PTCL-не указано иное (NOS)
   2. Узловая Т-фолликулярная лимфома-хелпер - ангиоиммунобластный тип, фолликулярный тип или БДУ
   3. Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALK+)
   4. Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALK-)
   5. Ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома
   6. Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-клеточная лимфома
   7. Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома
   8. Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома
   9. Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых - лимфоматозный, острый или неблагоприятный хронический подтипы

2. Пациенты должны иметь рецидив или рефрактерное заболевание.

   1. Рецидив заболевания определяется, когда у пациента прогрессирует (> 3 месяцев) после достижения полного ответа на предшествующем лечении.
   2. Рефрактерное заболевание определяется, когда пациенту не удалось достичь CR или PR после предыдущего лечения.
3. Пациенты получали по крайней мере 1 предшествующую терапию ПТКЛ.
4. По крайней мере одно двумерное измеримое узловое поражение, определяемое как ≥ 1,5 см в его самом длинном измерении, или одно двумерное измеримое экстранодальное поражение, определяемое как ≥ 1,0 см в его наибольшем диаметре по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой (ФДГ)/ компьютерная томография (КТ) в соответствии с критериями ответа на ПТКЛ

Критерии включения в когорту B (CLL/SLL)

1. Диагностика ХЛЛ по критериям IWCLL или СЛЛ по критериям ВОЗ.

   Это включает предыдущую документацию:

   1. Подтвержденная биопсией малая лимфоцитарная лимфома ИЛИ
   2. Диагноз ХЛЛ в соответствии с критериями IWCLL подтверждается всем следующим:

   я. Количество лимфоцитов периферической крови более 5 x 109/л ii. Иммунофенотип, соответствующий ХЛЛ, определяется как: преобладающая популяция лимфоцитов имеет общие В-клеточные антигены [CD19, CD20 (обычно тусклая экспрессия) или CD23], а также CD5 при отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров (CD3, CD2, и т. д).

   Клональность, о чем свидетельствует рестрикция легкой цепи κ или λ (обычно слабая экспрессия иммуноглобулина) Отрицательный анализ FISH на t(11;14) (IgH/CCND1) в биопсии периферической крови или ткани (например, аспират костного мозга) или отрицательные результаты иммуногистохимического окрашивания циклином D1 при биопсии вовлеченной ткани (например,

   аспирация костного мозга или биопсия лимфатических узлов)

2. Пациенты должны соответствовать критериям лечения, определенным в рекомендациях IWCLL 2018 года [Hallek et al], которые включают по крайней мере один из следующих критериев:

   1. Признаки недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении.
   2. Массивная (≥6 см ниже края реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
   3. Массивные узлы (≥10 см) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия
   4. Прогрессирующий лимфоцитоз со временем удвоения лимфоцитов < 6 месяцев или увеличением ≥ 50% за 2-месячный период
   5. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на стандартную терапию.
   6. Симптоматическое или функциональное экстранодальное поражение (например, кожа, почки, легкие, позвоночник)
   7. Конституциональные симптомы, которые включают любое из следующего:

   я. Непреднамеренная потеря веса на 10% и более в течение 6 месяцев ii. Значительная усталость iii. Лихорадка > 100,5 градусов по Фаренгейту в течение 2 недель или более без признаков инфекции iv. Ночная потливость ≥1 месяца без признаков инфекции

3. Имеет право на получение акалабрутиниба.

4. Пациенты должны иметь рецидив или рефрактерное заболевание.

   1. Рецидив заболевания определяется, когда у пациента прогрессирует (> 3 месяцев) после достижения полного ответа на предшествующем лечении.
   2. Рефрактерное заболевание определяется, когда пациенту не удалось достичь CR или PR после предыдущего лечения.

Критерий исключения:

Критерии исключения для всех пациентов

1. Текущие доказательства поражения центральной нервной системы.
2. Завершение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
3. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 6 мес. У пациента не должно быть активной РТПХ или он должен принимать иммунодепрессанты.

4. Завершение лечения любой лучевой терапией, химиотерапией, антителами, иммуноконъюгатами и/или другим исследуемым лекарственным средством ≤4 недель (или 5 периодов полувыведения лекарственного средства, в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого лекарственного средства.

   Пациенты могут быть включены в исследование после как минимум 2 недель облучения, если облучение проводилось с паллиативной целью.

5. Предшествующая терапия ингибитором EZH2.
6. Неспособность глотать и удерживать пероральные лекарства.
7. Беременные женщины исключены из этого исследования.
8. Любое активное, сопутствующее серьезное заболевание или болезнь (другая лежащая в основе лимфома) или клинически значимые данные, включая психические и поведенческие проблемы, данные анамнеза и/или медицинского осмотра, которые исключают участие пациента в исследовании, такие как: i. Активная инфекция, требующая системной терапии ≤10 дней до первой дозы исследуемого препарата; II. Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (NYHA II, III, IV;), инфаркт миокарда ≤6 месяцев до первого исследуемого препарата, неконтролируемая сердечная аритмия, например, мерцательная аритмия/трепетание предсердий, нарушения мозгового кровообращения ≤6 месяцев перед первой дозой исследуемого препарата; III. Любое тяжелое или неконтролируемое другое заболевание или состояние, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании.
9. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Прием системных иммунодепрессантов (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли). Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов.
11. Кортикостероиды ≥ 10 мг преднизона в течение последних 7 дней.
12. За последние 3 года перенесла трансплантацию солидных органов. Примечание. Пациенты, перенесшие трансплантацию паренхиматозных органов >3 лет назад, имеют право на участие, если нет признаков/симптомов реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и они не принимают иммуносупрессивные препараты, как указано выше.
13. Любая предшествующая история миелоидных злокачественных новообразований, включая миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или миелопролиферативное новообразование (МПН).
14. Любая предшествующая история Т-клеточной лимфобластной лимфомы (T-LBL)/Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL).
15. Любое другое известное активное злокачественное новообразование, за исключением i. Рак шейки матки стадии 1В или ниже ii. Неинвазивная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи iii. Неинвазивный поверхностный рак мочевого пузыря iv. Рак предстательной железы с текущим уровнем ПСА < 0,1 нг/мл v. Любой излечимый или локализованный рак с продолжительностью полного ответа > 2 лет.
16. Любой синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное расстройство (например, тошнота, диарея, рвота), которое может снизить биодоступность таземетостата.
17. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Примечание. Небольшие хирургические вмешательства (например, небольшая экстракраниальная биопсия, установка центрального венозного катетера, ревизия шунта) разрешены в течение 3 недель до включения в исследование.

Критерии исключения для когорты А (Т-клеточная лимфома)

1. Пациенты со следующими подтипами лимфомы: i. Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз ii. Т-крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз iii. NK-крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз iv. Агрессивный NK-клеточный лейкоз против анапластической крупноклеточной лимфомы, связанной с грудным имплантатом

Критерии исключения для когорты B (CLL/SLL)

1. Барьеры для коммерчески доступного акалабрутиниба.
2. Известная гистологическая трансформация ХЛЛ в агрессивную лимфому, такую ​​как трансформация Рихтера. Не исключен пролимфоцитарный лейкоз.
3. Для пациентов, получавших ранее лечение ингибиторами BTK, наличие мутации, связанной с резистентностью к ингибиторам BTK, подтверждается наличием мутаций C481S или PLCG2.
4. Интервал QTcF> 480 мс или другие заметные отклонения на ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду II типа II степени, атриовентрикулярную блокаду III степени или брадикардию (частота желудочков постоянно менее 50 ударов в минуту).