他泽美司他治疗淋巴恶性肿瘤的 I 期研究

纳入标准：

所有患者的纳入标准

1. 年龄≥18岁。
2. 如果丙型肝炎患者已完成丙型肝炎治疗且病毒载量无法检测到，则可以纳入其中。
3. 如果乙型肝炎患者正在接受乙型肝炎感染抑制治疗并且未检测到病毒载量，则可以将其纳入其中。
4. 如果 HIV 患者正在接受适当的抗逆转录病毒治疗，与研究药物没有相互作用，CD4+ T 细胞计数≥ 350 个细胞/μL 并且没有可检测到的病毒载量，则可以纳入其中。

5. 除非涉及疾病，否则具有如下定义的足够的器官功能（注：筛查期间允许输血和生长因子；但是，输血依赖性定义为需要至少每周一次的血液制品，不允许）：肝功能：根据 NCI ODWG 标准，肝功能损害不超过中度 - 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 3 倍，AST ≤ ULN（除非归因于脂肪肝或疾病）。

   二.肾功能：根据实际体重，使用 Cockroft-Gault 测量 CrCl > 30ml/min。

   三. ANC ≥ 1,000/μL，血小板计数 ≥ 75,000/μL，血红蛋白 ≥ 8.0 g/dl。

6. 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定的左心室射血分数 (LVEF) 在机构正常范围内。
7. 东部肿瘤合作组绩效状态为 0、1 或 2。

8. 所有有生育能力的女性都需要在参加本试验前 1 周内以及首次服用研究药物后 3 天内进行尿液或血清妊娠检测阴性。 注意：不能确认为阴性的尿液妊娠试验需要血清妊娠试验来确认阴性。

   非生育潜力定义为：

   • 绝经后：定义为在没有其他医疗原因的情况下连续 12 个月没有月经。 绝经后范围内的高卵泡刺激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态。 如果没有 12 个月闭经，表明绝经后状态的 FSH 测量结果必须记录在患者的病史中。
   • 永久绝育：有记录的永久绝育，例如子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。
9. 如果是有生育能力的女性，受试者不得怀孕或哺乳，并且需要在首次服用研究药物前 3 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 此外，育龄女性必须完全禁欲或同意同时使用两种有效的避孕方法，在开始tazemetostat前≥28天、在tazemetostat治疗期间以及在tazemetostat最终剂量后至少6个月内开始。 有关避孕指南，请参阅附录 F。
10. 男性受试者必须完全禁欲或同意在与育龄女性的任何性接触期间使用乳胶或合成避孕套，从第一次服用他泽美司他、研究治疗期间（包括剂量中断）以及最后一次服用他泽美司他后的 3 个月内。 这甚至适用于已成功接受输精管结扎术并经医学证实无精症的男性。
11. 愿意并且能够参与本研究方案中所有必需的评估和程序，包括接受研究产品的静脉注射，并在需要时在研究产品给药期间至少 24 小时入院。

A 组（T 细胞淋巴瘤）的纳入标准

1. 根据修订后的世界卫生组织 2022 年分类，经组织学证实的外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 允许的亚型如下所示 [7]：

   允许 PTCL 亚型

   1. PTCL-未另行指定 (NOS)
   2. 结节性 T 滤泡辅助细胞淋巴瘤 - 血管免疫母细胞型、滤泡型或 NOS
   3. 间变性大细胞淋巴瘤 (ALK+)
   4. 间变性大细胞淋巴瘤 (ALK-)
   5. 肠病相关T细胞淋巴瘤
   6. 单形性嗜上皮性肠T细胞淋巴瘤
   7. 肝脾T细胞淋巴瘤
   8. 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
   9. 成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 - 淋巴瘤、急性或不利的慢性亚型

2. 患者必须患有复发或难治性疾病。

   1. 疾病复发是指患者在先前的治疗中达到 CR 后出现进展（> 3 个月）
   2. 难治性疾病是指患者在先前的治疗后未能达到 CR 或 PR
3. 患者之前至少接受过 1 次 PTCL 治疗。
4. 至少一个二维可测量的结节病灶，定义为最长尺寸 ≥ 1.5 cm，或一个二维可测量的结外病灶，定义为氟脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描 (PET) 上最长直径 ≥ 1.0 cm/根据 PTCL 反应标准定义的计算机断层扫描 (CT) 扫描

B 组 (CLL/SLL) 的纳入标准

1. 根据 IWCLL 标准诊断 CLL 或根据 WHO 标准诊断 SLL。

   这包括以前的文档：

   1. 活检证实的小淋巴细胞淋巴瘤或
   2. 根据 IWCLL 标准诊断 CLL，且满足以下所有条件：

   我。外周血淋巴细胞计数大于 5 x109/L ii． 与 CLL 一致的免疫表型定义为：在缺乏其他泛 T 细胞标记（CD3、CD2、 ETC）。

   由 κ 或 λ 轻链限制证明的克隆性（通常是暗淡免疫球蛋白表达） 外周血或组织活检中 t(11;14) (IgH/CCND1) 的 FISH 分析呈阴性（例如， 骨髓抽吸物）或相关组织活检中细胞周期蛋白 D1 染色的免疫组织化学染色呈阴性（例如骨髓穿刺物）。

   骨髓抽吸或淋巴结活检）

2. 患者必须符合 2018 年 IWCLL 指南 [Hallek 等人] 定义的治疗标准，其中至少包括以下标准之一：

   1. 骨髓衰竭的证据，表现为贫血或血小板减少症的发展或恶化。
   2. 肿块（肋缘以下≥6 cm）、进行性或有症状的脾肿大
   3. 肿块淋巴结（≥10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大
   4. 进行性淋巴细胞增多，淋巴细胞倍增时间 < 6 个月或 2 个月内增加 ≥ 50%
   5. 对标准治疗反应不佳的自身免疫性贫血和/或血小板减少症
   6. 有症状或功能性结外受累（例如 皮肤、肾脏、肺、脊柱）
   7. 全身症状，包括以下任何一种：

   我。 6 个月内体重意外减轻 10% 或以上 ii. 显着疲劳 iii. 发烧 >100.5 华氏度持续 2 周或更长时间，无感染证据 iv. 盗汗≥1个月，无感染证据

3. 有资格接受 Acalabrutinib。

4. 患者必须患有复发或难治性疾病。

   1. 疾病复发是指患者在先前的治疗中达到 CR 后出现进展（> 3 个月）
   2. 难治性疾病是指患者在先前的治疗后未能达到 CR 或 PR

排除标准：

所有患者的排除标准

1. 目前中枢神经系统受累的证据。
2. 在首次服用研究药物前 3 个月内完成自体造血干细胞移植。
3. 6 个月内接受过同种异体干细胞移植。 患者不应有任何活动性 GVH 或应服用免疫抑制剂。

4. 在首次服用研究药物之前 ≤4 周（或药物的 5 个半衰期，以较短者为准）完成任何放疗、化疗、抗体、免疫缀合物和/或其他研究药物的治疗。

   如果放疗是为了姑息治疗，患者可以在接受至少两周的放疗后入组。

5. 既往接受 EZH2 抑制剂治疗。
6. 无法吞咽和保留口服药物。
7. 孕妇被排除在本研究之外。
8. 任何活动的、并发的、重大的疾病或疾病（其他潜在淋巴瘤）或临床显着的发现，包括精神和行为问题、病史和/或体检结果，这些都会妨碍患者参与研究，例如：首次给药研究药物前 ≤10 天需要全身治疗的活动性感染；二. 不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] II、III、IV；）、首次研究药物使用前 6 个月以内的心肌梗塞、未控制的心律失常，例如心房颤动/扑动、≤6 个月内的脑血管意外在第一次服用研究药物之前；三. 任何可能增加与研究参与相关的风险的严重或不受控制的其他疾病或状况。
9. 在第一剂研究药物之前 28 天内接种减毒活疫苗。
10. 接受全身免疫抑制药物（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）。 允许使用吸入皮质类固醇。
11. 过去 7 天内皮质类固醇≥ 10 mg 泼尼松。
12. 过去 3 年内接受过实体器官移植。 注意：3年前接受过实体器官移植的患者，如果没有上述移植物抗宿主病 (GvHD) 的体征/症状并且未使用免疫抑制药物，则符合资格。
13. 既往有任何骨髓恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓系白血病 (AML) 或骨髓增生性肿瘤 (MPN)。
14. 既往有 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (T-LBL)/T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 病史。
15. 已知活跃的任何其他恶性肿瘤，i 除外。 1B 期或以下的宫颈癌 ii． 非侵袭性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌 iii． iv. 非侵袭性浅表性膀胱癌 当前 PSA 水平 < 0.1 ng/mL 的前列腺癌 v. CR 持续时间 > 2 年的任何可治愈或局部癌症。
16. 任何吸收不良综合征或任何其他不受控制的胃肠道疾病（例如恶心、腹泻、呕吐）可能会损害他泽美司他的生物利用度。
17. 在第一剂研究干预前 4 周内进行过大手术。 注：入组前 3 周内允许进行小型手术（例如颅外部位小型活检、中心静脉导管置入、分流器修复）。

A 组（T 细胞淋巴瘤）的排除标准

1. 患有以下淋巴瘤亚型的患者： T 细胞幼淋巴细胞白血病 ii. T-大颗粒淋巴细胞白血病 iii． NK-大颗粒淋巴细胞白血病 iv. 侵袭性 NK 细胞白血病与乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤

B 组 (CLL/SLL) 的排除标准

1. 市售 acalabrutinib 的障碍。
2. 已知从 CLL 到侵袭性淋巴瘤的组织学转化，如里氏转化。 不排除幼淋巴细胞白血病。
3. 对于既往接受过 BTK 抑制剂治疗的患者，存在与 BTK 抑制剂相关的耐药性突变，如 C481S 或 PLCG2 突变的存在所证明。
4. QTcF间期>480ms或其他心电图明显异常，包括二度II型房室传导阻滞、三度房室传导阻滞或心动过缓（心室率持续低于50次/分钟）。