Studio di fase I del Tazemetostat nei tumori maligni linfoidi

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per tutti i pazienti

1. Età ≥ 18 anni.
2. I pazienti con epatite C possono essere inclusi se hanno completato la terapia per l'epatite C con carica virale non rilevabile.
3. I pazienti con epatite B possono essere inclusi se sono in terapia soppressiva per l'infezione da epatite B e senza carica virale rilevabile.
4. I pazienti con HIV possono essere inclusi se sono in terapia antiretrovirale appropriata, non vi è alcuna interazione con il farmaco in studio, una conta di cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/µL e nessuna carica virale rilevabile.

5. Adeguata funzione d'organo come definita di seguito, a meno che non sia attribuita al coinvolgimento della malattia (Nota: trasfusioni e fattori di crescita consentiti durante lo screening; tuttavia, dipendenza da trasfusione definita come richiesta di emoderivati ​​≥ una volta alla settimana non consentita): i. Funzionalità epatica: non più di moderata compromissione epatica secondo i criteri NCI ODWG - Bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN), AST ≤ ULN (a meno che non sia attribuito a steatosi epatica o coinvolgimento della malattia).

   ii. Funzionalità renale: CrCl > 30 ml/min utilizzando Cockroft-Gault, in base al peso effettivo.

   iii. ANC ≥ 1.000/μL, conta piastrinica ≥ 75.000/μL, emoglobina ≥ 8,0 g/dl.

6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) definita dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma entro i limiti istituzionali del normale.
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0, 1 o 2.

8. È richiesto un test di gravidanza su urina o siero negativo per tutte le donne in età fertile entro 1 settimana prima dell'arruolamento in questo studio ed entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Nota: i test di gravidanza sulle urine che non possono essere confermati come negativi richiedono un test di gravidanza su siero negativo di conferma.

   Il potenziale non fertile è definito come:

   • Postmenopausa: Definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un alto livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare lo stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. In assenza di 12 mesi di amenorrea, le misurazioni dell'FSH che indicano lo stato post-menopausale devono essere documentate nell'anamnesi della paziente.
   • Sterilità permanente: sterilizzazione permanente documentata, ad esempio isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale.
9. Se donna in età fertile, il soggetto non deve essere in gravidanza o in allattamento ed è tenuto a sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Inoltre, le donne in età fertile devono praticare l'astinenza completa o accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci contemporaneamente, a partire da ≥ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con tazemetostat, durante il trattamento con tazemetostat e per almeno 6 mesi dopo la dose finale di tazemetostat. Vedere l'Appendice F per quanto riguarda le linee guida sulla contraccezione.
10. I soggetti di sesso maschile devono praticare l'astinenza completa o accettare di utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante qualsiasi contatto sessuale con una donna in età fertile, dalla prima dose di tazemetostat, durante il trattamento in studio, comprese le interruzioni della dose, e per 3 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat. Questo vale anche per i maschi che hanno subito una vasectomia di successo con azoospermia confermata dal punto di vista medico.
11. - Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la somministrazione endovenosa del prodotto sperimentale e l'ammissione, quando richiesto, per almeno 24 ore durante la somministrazione del prodotto sperimentale.

Criteri di inclusione per la Coorte A (linfomi a cellule T)

1. Linfomi a cellule T periferici istologicamente confermati (PTCL) con sottotipi consentiti elencati di seguito secondo la classificazione rivista dell'Organizzazione mondiale della sanità 2022 [7]:

   Sottotipi PTCL consentiti

   1. PTCL-non altrimenti specificato (NOS)
   2. Linfoma a cellule helper follicolari T nodali - tipo angioimmunoblastico, tipo follicolare o NAS
   3. Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALK+)
   4. Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALK-)
   5. Linfoma a cellule T associato a enteropatia
   6. Linfoma a cellule T intestinale epiteliotropo monomorfo
   7. Linfoma epatosplenico a cellule T
   8. Linfoma a cellule T sottocutaneo simile a panniculite
   9. Leucemia / linfoma a cellule T dell'adulto - sottotipi cronici linfomatosi, acuti o sfavorevoli

2. I pazienti devono avere una malattia recidivante o refrattaria.

   1. La malattia recidivante è definita quando un paziente è progredito (> 3 mesi) dopo aver raggiunto la CR con un trattamento precedente
   2. La malattia refrattaria è definita quando un paziente non è riuscito a raggiungere una CR o una PR dopo un trattamento precedente
3. I pazienti hanno ricevuto almeno 1 terapia precedente per PTCL.
4. Almeno una lesione nodale misurabile bidimensionalmente, definita come ≥ 1,5 cm nella sua dimensione più lunga, o una lesione extranodale misurabile bidimensionalmente, definita come ≥ 1,0 cm nel suo diametro più lungo alla tomografia a emissione di positroni (PET) con fluorodesossiglucosio (FDG)/ scansione di tomografia computerizzata (TC) come definita dai criteri di risposta per PTCL

Criteri di inclusione per la Coorte B (LLC/LSL)

1. Diagnosi di LLC secondo i criteri IWCLL o SLL secondo i criteri WHO.

   Ciò include la documentazione precedente di:

   1. Piccolo linfoma linfocitico confermato da biopsia O
   2. Diagnosi di LLC secondo i criteri IWCLL come evidenziato da tutti i seguenti:

   io. Conta dei linfociti del sangue periferico superiore a 5 x109/L ii. Immunofenotipo coerente con CLL definito come: la popolazione predominante di linfociti condivide sia gli antigeni delle cellule B [CD19, CD20 (espressione tipicamente debole) sia CD5 in assenza di altri marcatori delle cellule pan-T (CD3, CD2, eccetera).

   Clonalità come evidenziato dalla restrizione della catena leggera κ o λ (tipicamente bassa espressione di immunoglobuline) Analisi FISH negativa per t(11;14) (IgH/CCND1) su sangue periferico o biopsia tissutale (ad es. aspirato midollare) o colorazioni immunoistochimiche negative per la colorazione della ciclina D1 sulla biopsia del tessuto interessato (ad es.

   aspirato midollare o biopsia linfonodale)

2. I pazienti devono soddisfare i criteri per il trattamento definiti dalle linee guida IWCLL del 2018 [Hallek et al] che includono almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Evidenza di insufficienza midollare manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia.
   2. Splenomegalia massiva (≥6 cm al di sotto del margine costale), progressiva o sintomatica
   3. Linfonodi massicci (≥10 cm) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica
   4. Linfocitosi progressiva con tempo di raddoppio dei linfociti < 6 mesi o aumento ≥ 50% in un periodo di 2 mesi
   5. Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva alla terapia standard
   6. Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale (ad es. pelle, reni, polmoni, colonna vertebrale)
   7. Sintomi costituzionali, che includono uno dei seguenti:

   io. Perdita di peso non intenzionale del 10% o più entro 6 mesi ii. Fatica significativa iii. Febbre >100,5 gradi F per 2 settimane o più senza evidenza di infezione iv. Sudorazioni notturne ≥1 mese senza evidenza di infezione

3. Idoneo a ricevere Acalabrutinib.

4. I pazienti devono avere una malattia recidivante o refrattaria.

   1. La malattia recidivante è definita quando un paziente è progredito (> 3 mesi) dopo aver raggiunto la CR con un trattamento precedente
   2. La malattia refrattaria è definita quando un paziente non è riuscito a raggiungere una CR o una PR dopo un trattamento precedente

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per tutti i pazienti

1. Prove attuali di coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
2. Completamento di un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi. Il paziente non deve avere alcun GVH attivo o deve assumere agenti immunosoppressori.

4. Completamento del trattamento con qualsiasi radioterapia, chemioterapia, anticorpi, immunoconiugati e/o un altro farmaco sperimentale ≤4 settimane (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del farmaco in studio.

   I pazienti possono essere arruolati dopo un minimo di 2 settimane di radiazioni se la radiazione era a scopo palliativo.

5. Terapia precedente con un inibitore EZH2.
6. Incapacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
7. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio.
8. Qualsiasi malattia o malattia attiva, concomitante, significativa (altro linfoma sottostante) o risultati clinicamente significativi inclusi problemi psichiatrici e comportamentali, anamnesi medica e/o risultati dell'esame fisico che precluderebbero al paziente la partecipazione allo studio come: i. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica ≤10 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; ii. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), infarto del miocardio ≤6 mesi prima del primo farmaco in studio, aritmia cardiaca incontrollata, ad es. fibrillazione/flutter atriale, accidenti cerebrovascolari ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; iii. Qualsiasi altra malattia o condizione grave o incontrollata che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio.
9. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Ricezione di farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale). È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria.
11. Corticosteroidi ≥ 10 mg di prednisone negli ultimi 7 giorni.
12. Ha subito un trapianto di organi solidi negli ultimi 3 anni. Nota: i pazienti che hanno subito un trapianto di organo solido > 3 anni fa sono idonei se non ci sono segni/sintomi di malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) e senza farmaci immunosoppressori come sopra.
13. - Qualsiasi storia precedente di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS) / leucemia mieloide acuta (AML) o neoplasia mieloproliferativa (MPN).
14. Qualsiasi storia precedente di linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL)/leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL).
15. Qualsiasi altro tumore maligno noto per essere attivo, ad eccezione di i. Carcinoma cervicale di stadio 1B o inferiore ii. Carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non invasivo iii. Carcinoma vescicale superficiale non invasivo iv. Cancro alla prostata con un livello attuale di PSA <0,1 ng/mL v. Qualsiasi cancro curabile o localizzato con una CR di durata > 2 anni.
16. Qualsiasi sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad es. nausea, diarrea, vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di tazemetostat.
17. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio. Nota: la chirurgia minore (p. es., biopsia minore del sito extracranico, posizionamento del catetere venoso centrale, revisione dello shunt) è consentita entro 3 settimane prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione per la coorte A (linfoma a cellule T)

1. Pazienti con i seguenti sottotipi di linfoma: i. Leucemia prolinfocitica a cellule T ii. leucemia linfocitica granulare T-grande iii. Leucemia linfocitica granulare NK-grande iv. Leucemia a cellule NK aggressiva v. Linfoma anaplastico a grandi cellule associato a protesi mammarie

Criteri di esclusione per la Coorte B (LLC/LSL)

1. Ostacoli per acalabrutinib disponibile in commercio.
2. Trasformazione istologica nota da CLL a un linfoma aggressivo come la trasformazione di Richter. La leucemia prolinfocitica non è esclusa.
3. Per i pazienti con precedente trattamento con inibitori di BTK, presenza di mutazioni associate a resistenza con inibitori di BTK come documentato dalla presenza di mutazioni C481S o PLCG2.
4. Intervallo QTcF> 480 ms o altra notevole anomalia dell'ECG, incluso blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo II, blocco atrioventricolare di terzo grado o bradicardia (frequenza ventricolare costantemente inferiore a 50 battiti al minuto).