Estudio de fase I de tazemetostat en neoplasias linfoides

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para todos los pacientes

1. Edad ≥ 18.
2. Los pacientes con hepatitis C pueden incluirse si han completado la terapia para la hepatitis C con carga viral indetectable.
3. Los pacientes con hepatitis B pueden incluirse si están en terapia de supresión para la infección por hepatitis B y sin carga viral detectable.
4. Los pacientes con VIH pueden ser incluidos si reciben la terapia antirretroviral adecuada, no hay interacción con el fármaco del estudio, un recuento de células T CD4+ ≥ 350 células/µl y carga viral no detectable.

5. Función adecuada de los órganos, tal como se define a continuación, a menos que se atribuya a una enfermedad (Nota: se permiten transfusiones y factores de crecimiento durante la selección; sin embargo, no se permite la dependencia de transfusiones definida como la necesidad de hemoderivados ≥ una vez por semana): i. Función hepática: No más de deterioro hepático moderado según los criterios del ODWG del NCI: bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal (ULN), AST ≤ ULN (a menos que se atribuya a hígado graso o compromiso de la enfermedad).

   ii. Función renal: CrCl > 30ml/min usando Cockroft-Gault, basado en el peso real.

   iii. ANC ≥ 1.000/µL, Recuento de plaquetas ≥ 75.000/ µL, Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl.

6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) definida por exploración o ecocardiograma de adquisición de puerta múltiple (MUGA) dentro de los límites institucionales de normalidad.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 2.

8. Se requiere una prueba de embarazo en orina o suero negativa para todas las mujeres en edad fértil dentro de la semana anterior a la inscripción en este ensayo y dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Las pruebas de embarazo en orina que no pueden confirmarse como negativas requieren una prueba de embarazo en suero confirmatoria negativa.

   El potencial no fértil se define como:

   • Posmenopáusica: definida como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar el estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. En ausencia de 12 meses de amenorrea, las mediciones de FSH que indiquen el estado posmenopáusico deben documentarse en el historial médico de la paciente.
   • Permanentemente estéril: esterilización permanente documentada, por ejemplo, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral.
9. Si es una mujer en edad fértil, el sujeto no debe estar embarazada o amamantando y debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Además, las mujeres en edad fértil deben practicar la abstinencia total o aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos simultáneamente, comenzando ≥ 28 días antes del inicio del tratamiento con tazemetostat, durante el tratamiento con tazemetostat y durante al menos 6 meses después de la dosis final de tazemetostat. Consulte el Apéndice F sobre las pautas de anticoncepción.
10. Los sujetos masculinos deben practicar la abstinencia total o aceptar usar un condón de látex o sintético durante cualquier contacto sexual con una mujer en edad fértil, desde la primera dosis de tazemetostat, durante el tratamiento del estudio, incluidas las interrupciones de la dosis, y durante 3 meses después de la última dosis de tazemetostat. Esto se aplica incluso a los hombres que se han sometido con éxito a una vasectomía con azoospermia médicamente confirmada.
11. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la administración intravenosa del producto en investigación y ser admitido, cuando sea necesario, durante al menos 24 horas durante la administración del producto en investigación.

Criterios de inclusión para la Cohorte A (linfomas de células T)

1. Linfomas periféricos de células T (PTCL) confirmados histológicamente con los subtipos permitidos enumerados a continuación según la clasificación revisada de la Organización Mundial de la Salud de 2022 [7]:

   Subtipos de PTCL permitidos

   1. PTCL-no especificado de otra manera (NOS)
   2. Linfoma ganglionar de células auxiliares foliculares T: tipo angioinmunoblástico, tipo folicular o NOS
   3. Linfoma anaplásico de células grandes (ALK+)
   4. Linfoma anaplásico de células grandes (ALK-)
   5. Linfoma de células T asociado a enteropatía
   6. Linfoma epiteliotrópico intestinal monomórfico de células T
   7. Linfoma hepatoesplénico de células T
   8. Linfoma subcutáneo de células T tipo paniculitis
   9. Leucemia/linfoma de células T en adultos: subtipos linfomatoso, agudo o crónico desfavorable

2. Los pacientes deben tener enfermedad recidivante o refractaria.

   1. La enfermedad recidivante se define cuando un paciente progresó (> 3 meses) después de lograr RC con un tratamiento previo
   2. La enfermedad refractaria se define cuando un paciente no logra una RC o PR después de un tratamiento previo.
3. Los pacientes recibieron al menos 1 tratamiento previo para PTCL.
4. Al menos una lesión ganglionar medible bidimensionalmente, definida como ≥ 1,5 cm en su dimensión más larga, o una lesión extraganglionar medible bidimensionalmente, definida como ≥ 1,0 cm en su diámetro más largo en la tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa (FDG)/ tomografía computarizada (TC) según lo definido por los criterios de respuesta para PTCL

Criterios de inclusión para la Cohorte B (CLL/SLL)

1. Diagnóstico de LLC según los criterios IWCLL o SLL según los criterios de la OMS.

   Esto incluye documentación previa de:

   1. Linfoma de linfocitos pequeños comprobado por biopsia O
   2. Diagnóstico de CLL de acuerdo con los criterios IWCLL como lo demuestra todo lo siguiente:

   i. Recuento de linfocitos en sangre periférica superior a 5 x 109/L ii. Inmunofenotipo consistente con CLL definido como: La población predominante de linfocitos comparte antígenos de células B [CD19, CD20 (típicamente expresión tenue) o CD23] así como CD5 en ausencia de otros marcadores de células T (CD3, CD2, etc).

   Clonalidad evidenciada por restricción de cadena ligera κ o λ (típicamente expresión tenue de inmunoglobulina) Análisis FISH negativo para t(11;14) (IgH/CCND1) en sangre periférica o biopsia de tejido (p. aspirado de médula) o tinciones inmunohistoquímicas negativas para tinción de ciclina D1 en biopsia de tejido involucrado (p.

   aspirado de médula o biopsia de ganglio linfático)

2. Los pacientes deben cumplir con los criterios de tratamiento definidos en las pautas de IWCLL de 2018 [Hallek et al], que incluyen al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Evidencia de insuficiencia medular manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia.
   2. Esplenomegalia masiva (≥6 cm por debajo del margen costal), progresiva o sintomática
   3. Ganglios masivos (≥10 cm) o adenopatías progresivas o sintomáticas
   4. Linfocitosis progresiva con un tiempo de duplicación de linfocitos < 6 meses o un aumento de ≥ 50% durante un período de 2 meses
   5. Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a la terapia estándar
   6. Compromiso extraganglionar sintomático o funcional (p. piel, riñón, pulmón, columna vertebral)
   7. Síntomas constitucionales, que incluyen cualquiera de los siguientes:

   i. Pérdida de peso involuntaria del 10% o más dentro de los 6 meses ii. Fatiga significativa iii. Fiebre >100.5 grados F por 2 semanas o más sin evidencia de infección iv. Sudores nocturnos ≥1 mes sin evidencia de infección

3. Elegible para recibir Acalabrutinib.

4. Los pacientes deben tener enfermedad recidivante o refractaria.

   1. La enfermedad recidivante se define cuando un paciente progresó (> 3 meses) después de lograr RC con un tratamiento previo
   2. La enfermedad refractaria se define cuando un paciente no logra una RC o PR después de un tratamiento previo.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión para todos los pacientes

1. Evidencia actual de compromiso del sistema nervioso central.
2. Finalización de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Trasplante alogénico previo de células madre en los últimos 6 meses. El paciente no debe tener GVH activo o debe estar tomando agentes inmunosupresores.

4. Finalización del tratamiento con cualquier radioterapia, quimioterapia, anticuerpo, inmunoconjugados y/u otro fármaco en investigación ≤4 semanas (o 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

   Los pacientes pueden inscribirse después de un mínimo de 2 semanas de radiación si la radiación fue con fines paliativos.

5. Terapia previa con un inhibidor de EZH2.
6. Incapacidad para tragar y retener medicamentos orales.
7. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio.
8. Cualquier enfermedad o padecimiento activo, concurrente y significativo (otro linfoma subyacente) o hallazgos clínicamente significativos, incluidos problemas psiquiátricos y de comportamiento, antecedentes médicos y/o hallazgos del examen físico que impedirían la participación del paciente en el estudio, tales como: i. Infección activa que requiere tratamiento sistémico ≤10 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio; ii. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), infarto de miocardio ≤6 meses antes del primer fármaco del estudio, arritmia cardíaca no controlada, p. ej., fibrilación/aleteo auricular, accidentes cerebrovasculares ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio; iii. Cualquier otra enfermedad o afección grave o no controlada que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio.
9. Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
10. Recibir medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral). Se permite el uso de corticoides inhalados.
11. Corticoides ≥ 10 mg de prednisona en los últimos 7 días.
12. Ha tenido un trasplante de órgano sólido en los últimos 3 años. Nota: Los pacientes que han tenido un trasplante de órgano sólido hace más de 3 años son elegibles si no hay signos/síntomas de enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) y sin medicamentos inmunosupresores como se indicó anteriormente.
13. Cualquier historial previo de neoplasias mieloides malignas, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o neoplasia mieloproliferativa (MPN).
14. Cualquier historial previo de linfoma linfoblástico de células T (T-LBL)/leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL).
15. Cualquier otra neoplasia maligna conocida por estar activa, con la excepción de i. Carcinoma de cuello uterino en estadio 1B o menos ii. Carcinoma de piel de células basales o de células escamosas no invasivo iii. Cáncer de vejiga superficial no invasivo iv. Cáncer de próstata con un nivel actual de PSA < 0,1 ng/mL v. Cualquier cáncer curable o localizado con una RC de > 2 años de duración.
16. Cualquier síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea, vómitos) que pueda afectar la biodisponibilidad de tazemetostat.
17. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: Se permite la cirugía menor (p. ej., biopsia menor del sitio extracraneal, colocación de un catéter venoso central, revisión de derivación) dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción.

Criterios de exclusión para la cohorte A (linfoma de células T)

1. Pacientes con los siguientes subtipos de linfoma: i. Leucemia prolinfocítica de células T ii. Leucemia linfocítica granular T-grande iii. Leucemia linfocítica granular grande NK iv. Leucemia de células NK agresiva versus linfoma anaplásico de células grandes asociado a implantes mamarios

Criterios de exclusión para la Cohorte B (CLL/SLL)

1. Barreras para el acalabrutinib comercialmente disponible.
2. Transformación histológica conocida de CLL a un linfoma agresivo como la Transformación de Richter. No se excluye la leucemia prolinfocítica.
3. Para pacientes con tratamiento previo con inhibidores de BTK, presencia de mutación asociada a resistencia con inhibidores de BTK documentada por la presencia de mutaciones C481S o PLCG2.
4. Intervalo QTcF > 480 ms u otra anomalía notable del ECG, incluido bloqueo auriculoventricular tipo II de segundo grado, bloqueo auriculoventricular de tercer grado o bradicardia (frecuencia ventricular constante inferior a 50 latidos por minuto).