Tazemetostaatin vaiheen I tutkimus imusolmukkeiden pahanlaatuisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistumiskriteerit kaikille potilaille

1. Ikä ≥ 18.
2. Hepatiitti C -potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet päätökseen C-hepatiittihoidon, jonka viruskuormitusta ei voida havaita.
3. Hepatiitti B -potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he saavat hepatiitti B -infektion estävää hoitoa ja joilla ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa.
4. HIV-potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he saavat asianmukaista antiretroviraalista hoitoa, ei ole yhteisvaikutuksia tutkimuslääkkeen kanssa, CD4+ T-solujen määrä on ≥ 350 solua/µl eikä havaittavaa viruskuormaa.

5. Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty, ellei se liity sairauteen (Huomautus: verensiirrot ja kasvutekijät ovat sallittuja seulonnan aikana; verensiirtoriippuvuus, joka määritellään verivalmisteiden vaatimiseksi ≥ kerran viikossa, ei ole sallittu): i. Maksan toiminta: Enintään kohtalainen maksan vajaatoiminta NCI:n ODWG-kriteerien mukaan - Kokonaisbilirubiini ≤ 3X normaalin yläraja (ULN), ASAT ≤ ULN (ellei liity rasvamaksaan tai sairauteen).

   ii. Munuaisten toiminta: CrCl > 30 ml/min Cockroft-Gaultilla, todellisen painon perusteella.

   iii. ANC ≥ 1 000/µL, verihiutalemäärä ≥ 75 000/ µL, hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl.

6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF), joka määritellään moniporttikuvauksen (MUGA) skannauksella tai kaikukardiografialla normaalin laitoksen rajoissa.
7. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskyvyn tila 0, 1 tai 2.

8. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti vaaditaan kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta viikon sisällä ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista ja 3 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Huomautus: Virtsan raskaustestit, joita ei voida vahvistaa negatiivisiksi, vaativat vahvistavan negatiivisen seerumin raskaustestin.

   Ei-hedelmöityspotentiaali määritellään seuraavasti:

   • Postmenopausaalinen: Määritelty, kun kuukautisia ei ole 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Jos kuukautisia ei ole kestänyt 12 kuukautta, FSH-mittaukset, jotka osoittavat postmenopausaalisen tilan, on kirjattava potilaan sairaushistoriaan.
   • Pysyvästi steriili: dokumentoitu pysyvä sterilointi, esim. kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto.
9. Jos nainen on hedelmällisessä iässä, koehenkilö ei saa olla raskaana tai imettää, ja hänellä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Lisäksi hedelmällisessä iässä olevien naisten on joko harjoitettava täydellistä raittiutta tai suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti alkaen ≥ 28 päivää ennen tatsemetostaattihoidon aloittamista, tatsemetostaattihoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tatsemetostaattiannoksen jälkeen. Katso liite F koskien ehkäisyohjeita.
10. Miesten on joko harjoitettava täydellistä pidättymistä tai suostuttava käyttämään lateksia tai synteettistä kondomia missä tahansa seksuaalisessa kanssakäymisessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, ensimmäisestä tatsemetostaattiannoksesta alkaen, tutkimushoidon aikana, mukaan lukien annoksen keskeytykset, ja 3 kuukauden ajan viimeisen tatsemetostaattiannoksen jälkeen. Tämä koskee myös miehiä, joille on tehty onnistunut vasektomia ja joilla on lääketieteellisesti vahvistettu atsoospermia.
11. Halukas ja kykenevä osallistumaan kaikkiin tässä tutkimussuunnitelmassa vaadittuihin arviointeihin ja toimenpiteisiin, mukaan lukien tutkimustuotteen suonensisäinen antaminen ja tarvittaessa pääsy vähintään 24 tunnin ajaksi tutkimustuotteen annon aikana.

Kohortin A (T-solulymfoomat) mukaan ottaminen

1. Histologisesti vahvistetut perifeeriset T-solulymfoomat (PTCL), joiden sallitut alatyypit luetellaan alla tarkistetun Maailman terveysjärjestön vuoden 2022 luokituksen [7] mukaisesti:

   PTCL-alatyypit sallittu

   1. PTCL-ei toisin määritelty (NOS)
   2. Solmukudoksen T-follikulaarinen auttajasolulymfooma - angioimmunoblastinen tyyppi, follikulaarinen tyyppi tai NOS
   3. Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALK+)
   4. Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALK-)
   5. Enteropatiaan liittyvä T-solulymfooma
   6. Monomorfinen epiteliotrooppinen suoliston T-solulymfooma
   7. Hepatospleeninen T-solulymfooma
   8. Ihonalainen pannikuliitin kaltainen T-solulymfooma
   9. Aikuisten T-soluleukemia / lymfooma - lymfaattiset, akuutit tai epäsuotuisat krooniset alatyypit

2. Potilailla on oltava uusiutunut tai refraktorinen sairaus.

   1. Uusiutuva sairaus määritellään, kun potilas eteni (> 3 kuukautta) sen jälkeen, kun CR oli saavutettu aiemmalla hoidolla
   2. Refraktorinen sairaus määritellään, kun potilas ei ole saavuttanut CR- tai PR-arvoa edellisen hoidon jälkeen
3. Potilaat saivat vähintään yhden aiempaa PTCL-hoitoa.
4. Vähintään yksi kaksiulotteisesti mitattavissa oleva solmuleesio, jonka pituus on ≥ 1,5 cm sen pisimmissä ulottuvuuksissa, tai yksi kaksiulotteisesti mitattava solmukkeen ulkopuolinen leesio, joka määritellään ≥ 1,0 cm sen pisimmäksi halkaisijaksi fluorodeoksiglukoosin (FDG) positroniemissiotomografiassa (PET) tietokonetomografia (CT) PTCL:n vastekriteerien mukaisesti

Kohortin B (CLL/SLL) osallistumiskriteerit

1. CLL-diagnoosi IWCLL-kriteerien mukaan tai SLL WHO-kriteerien mukaan.

   Tämä sisältää aiemmat asiakirjat:

   1. Biopsialla todistettu pieni lymfosyyttinen lymfooma TAI
   2. KLL-diagnoosi IWCLL-kriteerien mukaan, minkä todistavat kaikki seuraavat:

   i. Perifeerisen veren lymfosyyttien määrä yli 5 x 109/l ii. Immunofenotyyppi, joka on yhdenmukainen CLL:n kanssa, määritellään seuraavasti: Valtavalla lymfosyyttipopulaatiolla on sekä B-soluantigeenit [CD19, CD20 (tyypillisesti himmeä ilmentymä) tai CD23] että CD5 ilman muita pan-T-solumarkkereita (CD3, CD2, jne).

   Kloniteetti, joka on todistettu κ- tai λ-kevytketjun restriktiolla (tyypillisesti himmeä immunoglobuliinin ilmentyminen) Negatiivinen FISH-analyysi t(11;14):lle (IgH/CCND1) ääreisveren tai kudoksen biopsialla (esim. luuytimen aspiraatti) tai negatiiviset immunohistokemialliset värjäykset sykliini D1 -värjäytymistä varten kudosbiopsiassa (esim.

   luuytimen aspiraatti tai imusolmukebiopsia)

2. Potilaiden on täytettävä hoidon kriteerit, jotka on määritelty vuoden 2018 IWCLL-ohjeissa [Hallek et al], joka sisältää vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

   1. Todisteet luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian tai trombosytopenian kehittymisenä tai pahenemisena.
   2. Massiivinen (≥6 cm kylkirajan alapuolella), etenevä tai oireinen splenomegalia
   3. Massiiviset solmut (≥10 cm) tai etenevä tai oireinen lymfadenopatia
   4. Progressiivinen lymfosytoosi, jossa lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika < 6 kuukautta tai lisääntyminen ≥ 50 % 2 kuukauden aikana
   5. Autoimmuuni anemia ja/tai trombosytopenia, joka reagoi huonosti tavanomaiseen hoitoon
   6. Oireellinen tai toiminnallinen ekstranodaalinen osallistuminen (esim. iho, munuaiset, keuhkot, selkä)
   7. Perustuslailliset oireet, joihin kuuluu jokin seuraavista:

   i. Tahaton painonpudotus 10 % tai enemmän 6 kuukauden sisällä ii. Merkittävä väsymys iii. Kuume >100,5 astetta F 2 viikkoa tai kauemmin ilman merkkejä infektiosta iv. Yöhikoilu ≥ 1 kuukausi ilman merkkejä infektiosta

3. Oikeus saada Acalabrutinibiä.

4. Potilailla on oltava uusiutunut tai refraktorinen sairaus.

   1. Uusiutuva sairaus määritellään, kun potilas eteni (> 3 kuukautta) sen jälkeen, kun CR oli saavutettu aiemmalla hoidolla
   2. Refraktorinen sairaus määritellään, kun potilas ei ole saavuttanut CR- tai PR-arvoa edellisen hoidon jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

Poissulkemiskriteerit kaikille potilaille

1. Nykyinen näyttö keskushermoston osallistumisesta.
2. Autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron valmistuminen 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
3. Aiempi allogeeninen kantasolusiirto 6 kuukauden sisällä. Potilaalla ei saa olla aktiivista GVH:ta tai hänen tulee käyttää immuunivastetta heikentäviä aineita.

4. Hoidon loppuun saattaminen millä tahansa sädehoidolla, kemoterapialla, vasta-aineilla, immunokonjugaateilla ja/tai muulla tutkimuslääkkeellä ≤4 viikkoa (tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

   Potilaat voidaan ottaa mukaan vähintään 2 viikon säteilytyksen jälkeen, jos säteily on tarkoitettu lievittäväksi.

5. Aikaisempi hoito EZH2-estäjällä.
6. Kyvyttömyys niellä ja säilyttää suun kautta otettavia lääkkeitä.
7. Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle.
8. Mikä tahansa aktiivinen, samanaikainen, merkittävä sairaus tai sairaus (muu taustalla oleva lymfooma) tai kliinisesti merkittävät löydökset, mukaan lukien psykiatriset ja käyttäytymisongelmat, sairaushistoria ja/tai fyysisen tutkimuksen löydökset, jotka estäisivät potilasta osallistumasta tutkimukseen, kuten: i. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa ≤10 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; ii. Epästabiili angina pectoris, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), sydäninfarkti ≤6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, esim. eteisvärinä/lepatus, aivoverenkiertohäiriöt ≤6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; iii. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon muu sairaus tai tila, joka saattaa lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä.
9. Rokotus elävillä, heikennetyillä rokotteilla 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
10. Systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden saaminen (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät). Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on sallittua.
11. Kortikosteroidit ≥ 10 mg prednisonia viimeisen 7 päivän aikana.
12. Hänelle on tehty kiinteä elinsiirto viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Potilaat, joille on tehty kiinteä elinsiirto yli 3 vuotta sitten, ovat kelvollisia, jos ei ole merkkejä/oireita graft versus host -taudista (GvHD) eikä immunosuppressiivisista lääkkeistä yllä kuvatulla tavalla.
13. Kaikki aiemmat myeloidiset pahanlaatuiset kasvaimet, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) / akuutti myelooinen leukemia (AML) tai myeloproliferatiivinen kasvain (MPN).
14. Mikä tahansa aikaisempi T-solulymfoblastinen lymfooma (T-LBL)/akuutti T-solulymfoblastinen leukemia (T-ALL).
15. Mikä tahansa muu maligniteetti, jonka tiedetään olevan aktiivinen, lukuun ottamatta i. Kohdunkaulan karsinooma vaiheen 1B tai vähemmän ii. Ei-invasiivinen tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä iii. Ei-invasiivinen, pinnallinen virtsarakon syöpä iv. Eturauhassyöpä, jonka nykyinen PSA-taso on < 0,1 ng/ml v. Mikä tahansa parannettavissa oleva tai paikallinen syöpä, jonka CR on > 2 vuotta.
16. Mikä tahansa imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli, oksentelu), joka saattaa heikentää tatsemetostaatin biologista hyötyosuutta.
17. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Huomautus: Pienet leikkaukset (esim. pieni biopsia kallon ulkopuolisesta kohdasta, keskuslaskimokatetrin asennus, šuntin tarkistus) ovat sallittuja 3 viikon sisällä ennen rekisteröintiä.

Kohortin A (T-solulymfooma) poissulkemiskriteerit

1. Potilaat, joilla on seuraavat lymfooman alatyypit: i. T-soluprolymfosyyttinen leukemia ii. T-suuri rakeinen lymfosyyttinen leukemia iii. NK-suuri rakeinen lymfosyyttinen leukemia iv. Aggressiivinen NK-soluleukemia v. Rintaimplantaattiin liittyvä anaplastinen suursolulymfooma

Kohortin B poissulkemiskriteerit (CLL/SLL)

1. Kaupallisesti saatavan acalabrutinibin esteet.
2. Tunnettu histologinen transformaatio CLL:stä aggressiiviseksi lymfoomaksi, kuten Richterin transformaatio. Prolymfosyyttinen leukemia ei ole poissuljettu.
3. Potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa BTK-estäjillä, resistenssiin liittyvä mutaatio BTK-estäjien kanssa dokumentoituna C481S- tai PLCG2-mutaatioilla.
4. QTcF-väli> 480 ms tai muu merkittävä EKG:n poikkeavuus, mukaan lukien toisen asteen tyypin II eteiskammiokatkos, kolmannen asteen eteiskammiokatkos tai bradykardia (kammiotaajuus jatkuvasti alle 50 lyöntiä minuutissa).