Estudo de Fase I de Tazemetostate em Malignidades Linfóides

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão para todos os pacientes

1. Idade ≥ 18.
2. Pacientes com hepatite C podem ser incluídos se tiverem concluído a terapia para hepatite C com carga viral indetectável.
3. Pacientes com hepatite B podem ser incluídos se estiverem em terapia supressiva para infecção por hepatite B e sem carga viral detectável.
4. Os pacientes com HIV podem ser incluídos se estiverem em terapia antirretroviral apropriada, não houver interação com o medicamento do estudo, uma contagem de células T CD4+ ≥ 350 células/µL e nenhuma carga viral detectável.

5. Função adequada do órgão, conforme definido abaixo, a menos que seja atribuído ao envolvimento da doença (Nota: transfusões e fatores de crescimento permitidos durante a triagem; entretanto, dependência de transfusão definida como a necessidade de produtos sanguíneos ≥ uma vez por semana não é permitida): i. Função hepática: Não mais do que insuficiência hepática moderada de acordo com os critérios NCI ODWG - bilirrubina total ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN), AST ≤ ULN (a menos que atribuído a fígado gorduroso ou envolvimento de doença).

   ii. Função renal: CrCl > 30ml/min usando Cockroft-Gault, com base no peso real.

   iii. CAN ≥ 1.000/µL, Contagem de Plaquetas ≥ 75.000/µL, Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl.

6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) definida por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma dentro dos limites institucionais do normal.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2.

8. Um teste de gravidez de urina ou soro negativo é necessário para todas as mulheres com potencial para engravidar dentro de 1 semana antes da inscrição neste estudo e dentro de 3 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Os testes de gravidez de urina que não podem ser confirmados como negativos requerem um teste de gravidez sérico confirmatório negativo.

   O potencial de não engravidar é definido como:

   • Pós-menopausa: definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um alto nível de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar o estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Na ausência de 12 meses de amenorréia, as medições de FSH indicando estado pós-menopausa devem ser documentadas no histórico médico do paciente.
   • Permanentemente estéril: Esterilização permanente documentada, por exemplo, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.
9. Se for mulher em idade fértil, a participante não deve estar grávida ou amamentando e deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Além disso, mulheres com potencial para engravidar devem praticar abstinência completa ou concordar em usar dois métodos contraceptivos eficazes simultaneamente, começando ≥ 28 dias antes do início do tazemetostat, durante o tratamento com tazemetostat e por pelo menos 6 meses após a dose final de tazemetostate. Consulte o Apêndice F sobre as diretrizes de contracepção.
10. Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência total ou concordar em usar um preservativo de látex ou sintético durante qualquer contato sexual com uma mulher em idade fértil, desde a primeira dose de tazemetostat, durante o tratamento do estudo, incluindo interrupções da dose, e por 3 meses após a última dose de tazemetostat. Isso se aplica mesmo a homens que foram submetidos a vasectomia bem-sucedida com azoospermia clinicamente confirmada.
11. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo, incluindo receber administração intravenosa do produto experimental e ser internado, quando necessário, por pelo menos 24 horas durante a administração do produto experimental.

Critérios de inclusão para Coorte A (linfomas de células T)

1. Linfomas periféricos de células T (PTCL) confirmados histologicamente com os subtipos permitidos listados abaixo de acordo com a classificação revisada da Organização Mundial da Saúde de 2022 [7]:

   Subtipos de PTCL permitidos

   1. PTCL-não especificado de outra forma (NOS)
   2. Linfoma nodal de células auxiliares T foliculares - tipo angioimunoblástico, tipo folicular ou SOE
   3. Linfoma Anaplásico de Grandes Células (ALK+)
   4. Linfoma Anaplásico de Grandes Células (ALK-)
   5. Linfoma de células T associado a enteropatia
   6. Linfoma intestinal monomórfico epiteliotrópico de células T
   7. Linfoma hepatoesplênico de células T
   8. Linfoma de células T tipo paniculite subcutânea
   9. Leucemia/linfoma de células T do adulto - subtipos linfomatosos, agudos ou crônicos desfavoráveis

2. Os pacientes devem ter doença recidivante ou refratária.

   1. A doença recidivante é definida quando um paciente progrediu (> 3 meses) após atingir a RC com um tratamento anterior
   2. A doença refratária é definida quando um paciente não conseguiu atingir um CR ou PR após um tratamento anterior
3. Os pacientes receberam pelo menos 1 terapia anterior para PTCL.
4. Pelo menos uma lesão nodal bidimensionalmente mensurável, definida como ≥ 1,5 cm em sua dimensão mais longa, ou uma lesão extranodal mensurável bidimensionalmente, definida como ≥ 1,0 cm em seu maior diâmetro na tomografia por emissão de pósitrons (PET) de fluorodeoxiglicose (FDG)/ tomografia computadorizada (TC) conforme definido pelos critérios de resposta para PTCL

Critérios de inclusão para Coorte B (CLL/SLL)

1. Diagnóstico de LLC de acordo com os critérios IWCLL ou SLL de acordo com os critérios da OMS.

   Isso inclui documentação anterior de:

   1. Linfoma linfocítico pequeno comprovado por biópsia OU
   2. Diagnóstico de LLC de acordo com os critérios IWCLL, conforme evidenciado por todos os seguintes:

   eu. Contagem de linfócitos no sangue periférico superior a 5 x109/L ii. Imunofenótipo consistente com LLC definido como: A população predominante de linfócitos compartilha ambos os antígenos de células B [CD19, CD20 (normalmente expressão fraca) ou CD23], bem como CD5 na ausência de outros marcadores pan-células T (CD3, CD2, etc).

   Clonalidade conforme evidenciado por restrição de cadeia leve κ ou λ (normalmente expressão de imunoglobulina fraca) Análise de FISH negativa para t(11;14) (IgH/CCND1) em sangue periférico ou biópsia de tecido (por exemplo, aspirado de medula) ou manchas imuno-histoquímicas negativas para coloração de ciclina D1 em biópsia de tecido envolvido (por exemplo,

   aspirado de medula ou biópsia de linfonodo)

2. Os pacientes devem atender aos critérios de tratamento definidos pelas diretrizes IWCLL de 2018 [Hallek et al], que incluem pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Evidência de insuficiência medular manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia.
   2. Esplenomegalia maciça (≥6 cm abaixo da margem costal), progressiva ou sintomática
   3. Nódulos maciços (≥10 cm) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática
   4. Linfocitose progressiva com tempo de duplicação de linfócitos < 6 meses ou aumento ≥ 50% em um período de 2 meses
   5. Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal à terapia padrão
   6. Envolvimento extranodal sintomático ou funcional (p. pele, rim, pulmão, coluna)
   7. Sintomas constitucionais, que incluem qualquer um dos seguintes:

   eu. Perda de peso não intencional de 10% ou mais em 6 meses ii. Fadiga significativa iii. Febres > 100,5 graus F por 2 semanas ou mais sem evidência de infecção iv. Sudorese noturna ≥1 mês sem evidência de infecção

3. Elegível para receber Acalabrutinibe.

4. Os pacientes devem ter doença recidivante ou refratária.

   1. A doença recidivante é definida quando um paciente progrediu (> 3 meses) após atingir a RC com um tratamento anterior
   2. A doença refratária é definida quando um paciente não conseguiu atingir um CR ou PR após um tratamento anterior

Critério de exclusão:

Critérios de exclusão para todos os pacientes

1. Evidências atuais de envolvimento do sistema nervoso central.
2. Conclusão de um transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. Transplante alogênico prévio de células-tronco em até 6 meses. O paciente não deve ter nenhuma GVH ativa ou deve estar em uso de agentes imunossupressores.

4. Conclusão do tratamento com qualquer radioterapia, quimioterapia, anticorpo, imunoconjugados e/ou outro medicamento experimental ≤4 semanas (ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for menor) antes da primeira dose do medicamento do estudo.

   Os pacientes podem ser inscritos após um mínimo de 2 semanas de radiação se a radiação for para fins paliativos.

5. Terapia prévia com um inibidor de EZH2.
6. Incapacidade de engolir e reter medicamentos orais.
7. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo.
8. Qualquer doença ou doença ativa, concomitante e significativa (outro linfoma subjacente) ou achados clinicamente significativos, incluindo problemas psiquiátricos e comportamentais, histórico médico e/ou achados de exame físico que impeçam a participação do paciente no estudo, como: i. Infecção ativa requerendo terapia sistêmica ≤10 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo; ii. Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), infarto do miocárdio ≤6 meses antes do primeiro medicamento do estudo, arritmia cardíaca não controlada, por exemplo, fibrilação/flutter atrial, acidentes cerebrovasculares ≤6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo; iii. Qualquer outra doença ou condição grave ou não controlada que possa aumentar o risco associado à participação no estudo.
9. Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
10. Receber medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes de fator de necrose antitumoral). O uso de corticosteroides inalatórios é permitido.
11. Corticosteróides ≥ 10 mg de prednisona nos últimos 7 dias.
12. Realizou transplante de órgão sólido nos últimos 3 anos. Nota: Os pacientes que tiveram um transplante de órgão sólido há mais de 3 anos são elegíveis se não houver sinais/sintomas de doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) e sem medicamentos imunossupressores conforme acima.
13. Qualquer história prévia de malignidades mielóides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou neoplasia mieloproliferativa (MPN).
14. Qualquer história prévia de linfoma linfoblástico de células T (T-LBL)/leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL).
15. Qualquer outra malignidade conhecida por estar ativa, com exceção de i. Carcinoma cervical de Estágio 1B ou menos ii. Carcinoma basocelular ou espinocelular não invasivo iii. Câncer superficial de bexiga não invasivo iv. Câncer de próstata com nível atual de PSA < 0,1 ng/mL v. Qualquer câncer curável ou localizado com CR de > 2 anos de duração.
16. Qualquer síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náuseas, diarreia, vómitos) que possa prejudicar a biodisponibilidade do tazemetostate.
17. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: Pequenas cirurgias (por exemplo, pequena biópsia de local extracraniano, colocação de cateter venoso central, revisão de shunt) são permitidas dentro de 3 semanas antes da inscrição.

Critérios de exclusão para Coorte A (linfoma de células T)

1. Pacientes com os seguintes subtipos de linfoma: i. Leucemia prolinfocítica de células T ii. Leucemia linfocítica granular T grande iii. NK-grande leucemia linfocítica granular iv. Leucemia de células NK agressiva v. Linfoma anaplásico de células grandes associado a implante mamário

Critérios de exclusão para Coorte B (CLL/SLL)

1. Barreiras ao acalabrutinibe comercialmente disponível.
2. Transformação histológica conhecida de LLC para um linfoma agressivo, como a Transformação de Richter. A leucemia prolinfocítica não é excluída.
3. Para pacientes com tratamento anterior com inibidores de BTK, presença de mutação associada à resistência com inibidores de BTK, conforme documentado pela presença de mutações C481S ou PLCG2.
4. Intervalo QTcF> 480ms ou outra anormalidade notável do ECG, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo II, bloqueio atrioventricular de terceiro grau ou bradicardia (frequência ventricular consistentemente inferior a 50 batimentos por minuto).