Fase I-studie av Tazemetostat i lymfoide maligniteter

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier for alle pasienter

1. Alder ≥ 18 år.
2. Pasienter med hepatitt C kan inkluderes dersom de har fullført behandling for hepatitt C med upåviselig viral belastning.
3. Pasienter med hepatitt B kan inkluderes dersom de er på suppressiv behandling for hepatitt B-infeksjon og uten påvisbar virusmengde.
4. Pasienter med HIV kan inkluderes hvis de er på passende antiretroviral behandling, det ikke er noen interaksjon med studiemedikamentet, en CD4+ T-celle teller ≥ 350 celler/µL og ingen detekterbar virusmengde.

5. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor med mindre det tilskrives sykdomsinvolvering (Merk: transfusjoner og vekstfaktorer tillatt under screening, men transfusjonsavhengighet definert som å kreve blodprodukter ≥ én gang per uke er ikke tillatt): i. Leverfunksjon: Ikke mer enn moderat nedsatt leverfunksjon i henhold til NCI ODWG-kriterier - Total bilirubin ≤ 3X øvre normalgrense (ULN), ASAT ≤ ULN (med mindre det tilskrives fettlever eller sykdomsinvolvering).

   ii. Nyrefunksjon: CrCl > 30ml/min ved bruk av Cockroft-Gault, basert på faktisk vekt.

   iii. ANC ≥ 1 000/µL, antall blodplater ≥ 75 000/ µL, Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.

6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) definert ved multippel-gatede innsamling (MUGA) skanning eller ekkokardiogram innenfor institusjonelle grenser for normalen.
7. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.

8. En negativ urin- eller serumgraviditetstest er nødvendig for alle kvinner i fertil alder innen 1 uke før de melder seg på denne studien og innen 3 dager etter første dose av studiemedikamentet. Merk: Uringraviditetstester som ikke kan bekreftes som negative krever bekreftende negativ serumgraviditetstest.

   Ikke-fertilitet er definert som:

   • Postmenopausal: Definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. I fravær av 12 måneders amenoré, må FSH-målinger som indikerer postmenopausal status dokumenteres i pasientens sykehistorie.
   • Permanent steril: Dokumentert permanent sterilisering, f.eks hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.
9. Hvis en kvinne i fertil alder, må personen ikke være gravid eller ammende og må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet. I tillegg må kvinner i fertil alder enten praktisere fullstendig avholdenhet eller gå med på å bruke to effektive prevensjonsmetoder samtidig, med start ≥ 28 dager før start av tazemetostat, under tazemetostatbehandling og i minst 6 måneder etter siste dose med tazemetostat. Se vedlegg F angående prevensjonsretningslinjer.
10. Mannlige forsøkspersoner må enten praktisere fullstendig avholdenhet eller samtykke i å bruke lateks eller syntetisk kondom under enhver seksuell kontakt med en kvinne i fertil alder, fra første dose tazemetostat, under studiebehandling inkludert doseavbrudd og i 3 måneder etter siste dose tazemetostat. Dette gjelder også for menn som har gjennomgått vellykket vasektomi med medisinsk bekreftet azoospermi.
11. Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studieprotokollen, inkludert å motta intravenøs administrering av undersøkelsesprodukt og bli innlagt, når det er nødvendig, i minst 24 timer under administrasjon av undersøkelsesprodukt.

Inklusjonskriterier for kohort A (T-celle lymfomer)

1. Histologisk bekreftede perifere T-celle lymfomer (PTCL) med tillatte undertyper oppført nedenfor i henhold til den reviderte Verdens helseorganisasjon 2022-klassifiseringen [7]:

   PTCL-undertyper tillatt

   1. PTCL-ikke annet spesifisert (NOS)
   2. Nodal T-follikulær hjelpecelle lymfom - angioimmunoblastisk type, follikulær type eller NOS
   3. Anaplastisk storcellet lymfom (ALK+)
   4. Anaplastisk storcellet lymfom (ALK-)
   5. Enteropati-assosiert T-celle lymfom
   6. Monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom
   7. Hepatosplenisk T-celle lymfom
   8. Subkutan pannikulitt-lignende T-celle lymfom
   9. Voksen T-celleleukemi / lymfom - lymfomatøse, akutte eller ugunstige kroniske undertyper

2. Pasienter må ha residiverende eller refraktær sykdom.

   1. Tilbakefallende sykdom er definert når en pasient progredierte (>3 måneder) etter å ha oppnådd CR med en tidligere behandling
   2. Refraktær sykdom er definert når en pasient ikke klarte å oppnå en CR eller PR etter en tidligere behandling
3. Pasienter mottok minst 1 tidligere behandling for PTCL.
4. Minst én todimensjonalt målbar nodallesjon, definert som ≥ 1,5 cm i sin lengste dimensjon, eller en bidimensjonalt målbar ekstranodal lesjon, definert som ≥ 1,0 cm i sin lengste diameter på fluorodeoksyglukose (FDG) positronemisjonstomografi (PET)/ computertomografi (CT) skanning som definert av responskriterier for PTCL

Inkluderingskriterier for kohort B (CLL/SLL)

1. Diagnose av CLL i henhold til IWCLL-kriteriene eller SLL i henhold til WHO-kriteriene.

   Dette inkluderer tidligere dokumentasjon av:

   1. Biopsi-påvist lite lymfatisk lymfom ELLER
   2. Diagnose av CLL i henhold til IWCLL-kriteriene som dokumentert av alle følgende:

   Jeg. Perifert blodlymfocyttantall større enn 5 x109/L ii. Immunfenotype forenlig med CLL definert som: Den dominerende populasjonen av lymfocytter deler både B-celleantigener [CD19, CD20 (typisk svakt uttrykk) eller CD23] så vel som CD5 i fravær av andre pan-T-cellemarkører (CD3, CD2, etc).

   Klonalitet som vist ved κ- eller λ-lettkjederestriksjon (typisk svakt immunoglobulinekspresjon) Negativ FISH-analyse for t(11;14) (IgH/CCND1) på perifert blod eller vevsbiopsi (f.eks. margaspirat) eller negative immunhistokjemiske flekker for cyklin D1-farging på involvert vevsbiopsi (f.eks.

   margaspirat eller lymfeknutebiopsi)

2. Pasienter må oppfylle kriterier for behandling som definert av 2018 IWCLL-retningslinjer [Hallek et al] som inkluderer minst ett av følgende kriterier:

   1. Bevis på margsvikt som manifestert ved utvikling eller forverring av anemi eller trombocytopeni.
   2. Massiv (≥6 cm under costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
   3. Massive noder (≥10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
   4. Progressiv lymfocytose med lymfocyttdoblingstid < 6 måneder eller en økning på ≥ 50 % over en 2-måneders periode
   5. Autoimmun anemi og/eller trombocytopeni som reagerer dårlig på standardbehandling
   6. Symptomatisk eller funksjonell ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, ryggrad)
   7. Konstitusjonelle symptomer, som inkluderer noen av følgende:

   Jeg. Utilsiktet vekttap på 10 % eller mer innen 6 måneder ii. Betydelig tretthet iii. Feber >100,5 grader F i 2 uker eller mer uten tegn på infeksjon iv. Nattesvette ≥1 måned uten tegn på infeksjon

3. Kvalifisert til å motta Acalabrutinib.

4. Pasienter må ha residiverende eller refraktær sykdom.

   1. Tilbakefallende sykdom er definert når en pasient progredierte (>3 måneder) etter å ha oppnådd CR med en tidligere behandling
   2. Refraktær sykdom er definert når en pasient ikke klarte å oppnå en CR eller PR etter en tidligere behandling

Ekskluderingskriterier:

Eksklusjonskriterier for alle pasienter

1. Aktuelle bevis på sentralnervesystemets involvering.
2. Fullføring av en autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før første dose av studiemedikamentet.
3. Forutgående allogen stamcelletransplantasjon innen 6 måneder. Pasienten bør ikke ha noen aktiv GVH eller bør være på immunsuppressive midler.

4. Fullføring av behandling med strålebehandling, kjemoterapi, antistoff, immunkonjugater og/eller et annet undersøkelseslegemiddel ≤4 uker (eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest) før første dose av studiemedikamentet.

   Pasienter kan innskrives etter minimum 2 uker med stråling hvis strålingen var for palliativ hensikt.

5. Tidligere behandling med en EZH2-hemmer.
6. Manglende evne til å svelge og beholde orale medisiner.
7. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien.
8. Enhver aktiv, samtidig, signifikant sykdom eller sykdom (annet underliggende lymfom) eller klinisk signifikante funn, inkludert psykiatriske og atferdsproblemer, sykehistorie og/eller fysiske undersøkelsesfunn som vil utelukke pasienten fra å delta i studien, for eksempel: i. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi ≤10 dager før den første dosen av studiemedikamentet; ii. Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), hjerteinfarkt ≤6 måneder før første studiemedisin, ukontrollert hjertearytmi, f.eks. atrieflimmer/fladder, cerebrovaskulære ulykker ≤6 måneder før første dose studiemedisin; iii. Enhver alvorlig eller ukontrollert annen sykdom eller tilstand som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse.
9. Vaksinasjon med levende, svekkede vaksiner innen 28 dager før første dose med studiemedisin.
10. Mottar systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler). Bruk av inhalerte kortikosteroider er tillatt.
11. Kortikosteroider ≥ 10 mg prednison i løpet av de siste 7 dagene.
12. Har hatt en solid organtransplantasjon de siste 3 årene. Merk: Pasienter som har hatt en solid organtransplantasjon for >3 år siden er kvalifisert dersom det ikke er tegn/symptomer på graft versus host sykdom (GvHD) og av immunsuppressive medisiner som beskrevet ovenfor.
13. Enhver tidligere historie med myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller myeloproliferativ neoplasma (MPN).
14. Enhver tidligere historie med T-celle lymfatisk lymfom (T-LBL)/T-celle akutt lymfatisk leukemi (T-ALL).
15. Enhver annen malignitet som er kjent for å være aktiv, med unntak av bl.a. Livmorhalskreft i stadium 1B eller mindre ii. Ikke-invasiv basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom iii. Ikke-invasiv, overfladisk blærekreft iv. Prostatakreft med gjeldende PSA-nivå < 0,1 ng/ml v. Enhver herdbar eller lokalisert kreft med en CR på > 2 års varighet.
16. Ethvert malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré, oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til tazemetostat.
17. Større operasjon innen 4 uker før første dose av studieintervensjon. Merk: Mindre operasjoner (f.eks. mindre biopsi av ekstrakranielt sted, plassering av sentralt venekateter, revisjon av shunt) er tillatt innen 3 uker før registrering.

Eksklusjonskriterier for kohort A (T-celle lymfom)

1. Pasienter med følgende undertyper av lymfom: i. T-celle prolymfocytisk leukemi ii. T-stor granulær lymfatisk leukemi iii. NK-stor granulær lymfatisk leukemi iv. Aggressiv NK-celleleukemi v. Brystimplantatassosiert anaplastisk storcellet lymfom

Ekskluderingskriterier for kohort B (CLL/SLL)

1. Barrierer for kommersielt tilgjengelig acalabrutinib.
2. Kjent histologisk transformasjon fra CLL til et aggressivt lymfom som Richters Transformation. Prolymfocytisk leukemi er ikke utelukket.
3. For pasienter med tidligere behandling med BTK-hemmere, tilstedeværelse av resistensassosiert mutasjon med BTK-hemmere som dokumentert ved tilstedeværelse av C481S- eller PLCG2-mutasjoner.
4. QTcF-intervall> 480ms eller annen bemerkelsesverdig abnormitet ved EKG, inkludert andregrads type II atrioventrikulær blokkering, tredjegrads atrioventrikulær blokkering eller bradykardi (ventrikkelfrekvens konsekvent mindre enn 50 slag per minutt).