Étude de phase I du tazémétostat dans les tumeurs malignes lymphoïdes

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion pour tous les patients

1. Âge ≥ 18.
2. Les patients atteints d'hépatite C peuvent être inclus s'ils ont terminé leur traitement contre l'hépatite C avec une charge virale indétectable.
3. Les patients atteints d'hépatite B peuvent être inclus s'ils suivent un traitement suppressif pour l'hépatite B et s'ils n'ont pas de charge virale détectable.
4. Les patients séropositifs peuvent être inclus s'ils suivent un traitement antirétroviral approprié, s'il n'y a pas d'interaction avec le médicament à l'étude, un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/µL et aucune charge virale détectable.

5. Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous, sauf si attribuée à l'implication de la maladie (Remarque : transfusions et facteurs de croissance autorisés pendant le dépistage ; cependant, la dépendance à la transfusion définie comme nécessitant des produits sanguins ≥ une fois par semaine n'est pas autorisée) : i. Fonction hépatique : pas plus qu'une insuffisance hépatique modérée selon les critères NCI ODWG - Bilirubine totale ≤ 3 X la limite supérieure de la normale (LSN), AST ≤ LSN (sauf si elle est attribuée à une stéatose hépatique ou à une atteinte de la maladie).

   ii. Fonction rénale : CrCl > 30 ml/min avec Cockroft-Gault, basé sur le poids réel.

   iii. ANC ≥ 1 000/µL, numération plaquettaire ≥ 75 000/µL, hémoglobine ≥ 8,0 g/dl.

6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) définie par une acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme dans les limites institutionnelles de la normale.
7. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2.

8. Un test de grossesse urinaire ou sérique négatif est requis pour toutes les femmes en âge de procréer dans la semaine précédant l'inscription à cet essai et dans les 3 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Les tests de grossesse urinaires qui ne peuvent pas être confirmés comme négatifs nécessitent un test de grossesse sérique de confirmation négatif.

   Le potentiel de non-procréation est défini comme :

   • Post-ménopause : défini comme l'absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer l'état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. En l'absence de 12 mois d'aménorrhée, les mesures de FSH indiquant le statut post-ménopausique doivent être documentées dans les antécédents médicaux de la patiente.
   • Stérilité permanente : Stérilisation permanente documentée, par exemple hystérectomie, salpingectomie bilatérale et ovariectomie bilatérale.
9. S'il s'agit d'une femme en âge de procréer, le sujet ne doit pas être enceinte ou allaiter et doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. De plus, les femmes en âge de procréer doivent soit pratiquer l'abstinence complète, soit accepter d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces simultanément, en commençant ≥ 28 jours avant le début du tazémétostat, pendant le traitement par tazémétostat et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de tazémétostat. Voir l'annexe F concernant les lignes directrices sur la contraception.
10. Les sujets masculins doivent soit pratiquer l'abstinence complète, soit accepter d'utiliser un préservatif en latex ou synthétique lors de tout contact sexuel avec une femme en âge de procréer, à partir de la première dose de tazémétostat, pendant le traitement de l'étude, y compris les interruptions de dose, et pendant 3 mois après la dernière dose de tazémétostat. Cela s'applique même aux hommes qui ont subi une vasectomie réussie avec une azoospermie médicalement confirmée.
11. Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude, y compris recevoir l'administration intraveineuse du produit expérimental et être admis, si nécessaire, pendant au moins 24 heures pendant l'administration du produit expérimental.

Critères d'inclusion pour la Cohorte A (lymphomes T)

1. Lymphomes à cellules T périphériques (PTCL) confirmés histologiquement avec les sous-types autorisés énumérés ci-dessous selon la classification révisée de l'Organisation mondiale de la santé 2022 [7] :

   Sous-types PTCL autorisés

   1. PTCL-non spécifié ailleurs (NOS)
   2. Lymphome nodal à cellules auxiliaires folliculaires T - type angioimmunoblastique, type folliculaire ou SAI
   3. Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALK+)
   4. Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALK-)
   5. Lymphome T associé à une entéropathie
   6. Lymphome T intestinal épithéliotrope monomorphe
   7. Lymphome T hépatosplénique
   8. Lymphome T sous-cutané de type panniculite
   9. Leucémie / lymphome à cellules T de l'adulte - sous-types lymphomateux, aigus ou chroniques défavorables

2. Les patients doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire.

   1. La maladie en rechute est définie lorsqu'un patient a progressé (> 3 mois) après avoir obtenu une RC avec un traitement antérieur
   2. La maladie réfractaire est définie lorsqu'un patient n'a pas réussi à obtenir une RC ou une RP après un traitement antérieur
3. Les patients ont reçu au moins 1 traitement antérieur pour le PTCL.
4. Au moins une lésion ganglionnaire bidimensionnelle mesurable, définie comme ≥ 1,5 cm dans sa dimension la plus longue, ou une lésion extraganglionnaire bidimensionnelle mesurable, définie comme ≥ 1,0 cm dans son diamètre le plus long à la tomographie par émission de positrons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG)/ tomodensitométrie (TDM) tel que défini par les critères de réponse pour le PTCL

Critères d'inclusion pour la cohorte B (CLL/SLL)

1. Diagnostic de LLC selon les critères IWCLL ou SLL selon les critères OMS.

   Cela inclut la documentation précédente de :

   1. Petit lymphome lymphocytaire prouvé par biopsie OU
   2. Diagnostic de LLC selon les critères IWCLL, comme en témoignent tous les éléments suivants :

   je. Nombre de lymphocytes du sang périphérique supérieur à 5 x109/L ii. Immunophénotype compatible avec la LLC définie comme : la population prédominante de lymphocytes partage à la fois les antigènes des lymphocytes B [CD19, CD20 (généralement faible expression) ou CD23] ainsi que le CD5 en l'absence d'autres marqueurs pan-cellules T (CD3, CD2, etc).

   Clonalité mise en évidence par la restriction des chaînes légères κ ou λ (généralement faible expression d'immunoglobuline) Analyse FISH négative pour t(11;14) (IgH/CCND1) sur sang périphérique ou biopsie tissulaire (par ex. aspiration de moelle) ou des colorations immunohistochimiques négatives pour la coloration de la cycline D1 sur la biopsie tissulaire impliquée (par ex.

   ponction de moelle ou biopsie ganglionnaire)

2. Les patients doivent répondre aux critères de traitement définis par les directives IWCLL 2018 [Hallek et al], qui comprennent au moins un des critères suivants :

   1. Preuve d'insuffisance médullaire se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie ou d'une thrombocytopénie.
   2. Splénomégalie massive (≥6 cm sous le rebord costal), progressive ou symptomatique
   3. Ganglions massifs (≥ 10 cm) ou lymphadénopathie progressive ou symptomatique
   4. Lymphocytose progressive avec un temps de doublement des lymphocytes < 6 mois ou une augmentation ≥ 50 % sur une période de 2 mois
   5. Anémie auto-immune et/ou thrombocytopénie qui répond mal au traitement standard
   6. Atteinte extraganglionnaire symptomatique ou fonctionnelle (par ex. peau, rein, poumon, colonne vertébrale)
   7. Symptômes constitutionnels, qui comprennent l'un des éléments suivants :

   je. Perte de poids involontaire de 10 % ou plus en 6 mois ii. Fatigue importante iii. Fièvre > 100,5 degrés F pendant 2 semaines ou plus sans signe d'infection iv. Sueurs nocturnes ≥ 1 mois sans signe d'infection

3. Éligible pour recevoir Acalabrutinib.

4. Les patients doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire.

   1. La maladie en rechute est définie lorsqu'un patient a progressé (> 3 mois) après avoir obtenu une RC avec un traitement antérieur
   2. La maladie réfractaire est définie lorsqu'un patient n'a pas réussi à obtenir une RC ou une RP après un traitement antérieur

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion pour tous les patients

1. Preuve actuelle de l'atteinte du système nerveux central.
2. Achèvement d'une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
3. Greffe allogénique antérieure de cellules souches dans les 6 mois. Le patient ne doit pas avoir de GVH active ou doit être sous immunosuppresseurs.

4. Achèvement du traitement avec toute radiothérapie, chimiothérapie, anticorps, immunoconjugués et / ou un autre médicament expérimental ≤ 4 semaines (ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude.

   Les patients peuvent être inscrits après un minimum de 2 semaines de radiothérapie si la radiothérapie était à visée palliative.

5. Traitement antérieur avec un inhibiteur d'EZH2.
6. Incapacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux.
7. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude.
8. Toute maladie ou affection active, concomitante et importante (autre lymphome sous-jacent) ou découverte cliniquement significative, y compris des problèmes psychiatriques et comportementaux, des antécédents médicaux et / ou des résultats d'examen physique qui empêcheraient le patient de participer à l'étude, tels que : i. Infection active nécessitant un traitement systémique ≤ 10 jours avant la première dose du médicament à l'étude ; ii. Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV ;), infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le premier médicament à l'étude, arythmie cardiaque non contrôlée, par exemple, fibrillation/flutter auriculaire, accidents vasculaires cérébraux ≤ 6 mois avant la première dose du médicament à l'étude ; iii. Toute autre maladie ou condition grave ou non contrôlée qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l'étude.
9. Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. Recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale). L'utilisation de corticostéroïdes inhalés est autorisée.
11. Corticoïdes ≥ 10 mg de prednisone au cours des 7 derniers jours.
12. A subi une greffe d'organe solide au cours des 3 dernières années. Remarque : Les patients qui ont subi une greffe d'organe solide il y a plus de 3 ans sont éligibles s'il n'y a aucun signe/symptôme de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) et sans médicaments immunosuppresseurs comme indiqué ci-dessus.
13. Tout antécédent de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou le néoplasme myéloprolifératif (MPN).
14. Tout antécédent de lymphome lymphoblastique à cellules T (LBL-T)/leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL).
15. Toute autre tumeur maligne connue pour être active, à l'exception de i. Carcinome cervical de stade 1B ou moins ii. Carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde non invasif iii. Cancer de la vessie superficiel non invasif iv. Cancer de la prostate avec un niveau actuel de PSA < 0,1 ng/mL v. Tout cancer curable ou localisé avec une RC de > 2 ans.
16. Tout syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée, vomissements) susceptible d'altérer la biodisponibilité du tazémétostat.
17. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Remarque : Une intervention chirurgicale mineure (p. ex., biopsie mineure du site extracrânien, mise en place d'un cathéter veineux central, révision du shunt) est autorisée dans les 3 semaines précédant l'inscription.

Critères d'exclusion pour la cohorte A (lymphome à cellules T)

1. Patients atteints des sous-types suivants de lymphome : i. Leucémie prolymphocytaire à cellules T ii. T-grande leucémie lymphoïde granulaire iii. leucémie lymphocytaire granuleuse NK-large iv. Leucémie agressive à cellules NK v. Lymphome anaplasique à grandes cellules associé aux implants mammaires

Critères d'exclusion pour la cohorte B (CLL/SLL)

1. Obstacles à l'acalabrutinib disponible dans le commerce.
2. Transformation histologique connue de la LLC en un lymphome agressif tel que la transformation de Richter. La leucémie prolymphocytaire n'est pas exclue.
3. Pour les patients ayant déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de la BTK, présence d'une mutation associée à la résistance aux inhibiteurs de la BTK, documentée par la présence de mutations C481S ou PLCG2.
4. Intervalle QTcF> 480 ms ou autre anomalie remarquable de l'ECG, y compris bloc auriculo-ventriculaire de type II au deuxième degré, bloc auriculo-ventriculaire au troisième degré ou bradycardie (fréquence ventriculaire constamment inférieure à 50 battements par minute).