Fas I-studie av Tazemetostat vid lymfoida maligniteter

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för alla patienter

1. Ålder ≥ 18.
2. Patienter med hepatit C kan inkluderas om de har avslutat behandlingen för hepatit C med odetekterbar virusmängd.
3. Patienter med hepatit B kan inkluderas om de går på suppressiv behandling för hepatit B-infektion och utan någon detekterbar virusmängd.
4. Patienter med HIV kan inkluderas om de får lämplig antiretroviral behandling, det inte finns någon interaktion med studieläkemedlet, en CD4+ T-cell räknar ≥ 350 celler/µL och ingen detekterbar virusmängd.

5. Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan såvida den inte tillskrivs sjukdomsinblandning (Obs: transfusioner och tillväxtfaktorer tillåts under screening, men transfusionsberoende definierat som att kräva blodprodukter ≥ en gång i veckan är inte tillåtet): i. Leverfunktion: Högst måttligt nedsatt leverfunktion enligt NCI ODWG-kriterier - Totalt bilirubin ≤ 3X övre normalgräns (ULN), ASAT ≤ ULN (såvida det inte tillskrivs fettlever eller sjukdomsinblandning).

   ii. Njurfunktion: CrCl > 30ml/min med Cockroft-Gault, baserat på faktisk vikt.

   iii. ANC ≥ 1 000/µL, Trombocytantal ≥ 75 000/ µL, Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.

6. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) definierad av multipel-gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram inom institutionella gränser för normala.
7. Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0, 1 eller 2.

8. Ett negativt urin- eller serumgraviditetstest krävs för alla fertila kvinnor inom 1 vecka före anmälan till denna studie och inom 3 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Uringraviditetstester som inte kan bekräftas som negativa kräver ett bekräftande negativt serumgraviditetstest.

   Icke-fertil ålder definieras som:

   • Postmenopausal: Definierat som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt område kan användas för att bekräfta postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. I frånvaro av 12 månaders amenorré måste FSH-mätningar som indikerar postmenopausal status dokumenteras i patientens medicinska historia.
   • Permanent steril: Dokumenterad permanent sterilisering t.ex. hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi.
9. Om en kvinna i fertil ålder får personen inte vara gravid eller ammande och måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Dessutom måste kvinnor i fertil ålder antingen praktisera fullständig avhållsamhet eller gå med på att använda två effektiva preventivmetoder samtidigt, med början ≥ 28 dagar före start av tazemetostat, under tazemetostat-behandling och i minst 6 månader efter den sista dosen av tazemetostat. Se bilaga F angående preventivmedelsriktlinjer.
10. Manliga försökspersoner måste antingen utöva fullständig avhållsamhet eller gå med på att använda latex eller syntetisk kondom under all sexuell kontakt med en kvinna i fertil ålder, från den första dosen av tazemetostat, under studiebehandlingen inklusive dosavbrott och i 3 månader efter den sista dosen av tazemetostat. Detta gäller även män som har genomgått en framgångsrik vasektomi med medicinskt bekräftad azoospermi.
11. Vill och kan delta i alla erforderliga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll inklusive att få intravenös administrering av prövningsprodukten och att vid behov vara inlagd i minst 24 timmar under administrering av prövningsprodukten.

Inklusionskriterier för kohort A (T-cellslymfom)

1. Histologiskt bekräftade perifera T-cellslymfom (PTCL) med tillåtna subtyper listade nedan enligt den reviderade klassificeringen från Världshälsoorganisationen 2022 [7]:

   PTCL-undertyper tillåtna

   1. PTCL-inte annat specificerat (NOS)
   2. Nodal T-follikulärt hjälpcellslymfom - angioimmunoblastisk typ, follikulär typ eller NOS
   3. Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALK+)
   4. Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALK-)
   5. Enteropati-associerat T-cellslymfom
   6. Monomorft epiteliotropiskt intestinalt T-cellslymfom
   7. Hepatospleniskt T-cellslymfom
   8. Subkutant pannikulit-liknande T-cellslymfom
   9. Vuxen T-cellsleukemi/lymfom - lymfomatösa, akuta eller ogynnsamma kroniska subtyper

2. Patienterna måste ha återfall eller refraktär sjukdom.

   1. Återfallande sjukdom definieras när en patient utvecklats (>3 månader) efter att ha uppnått CR med en tidigare behandling
   2. Refraktär sjukdom definieras när en patient inte lyckades uppnå en CR eller PR efter en tidigare behandling
3. Patienterna fick minst 1 tidigare behandling för PTCL.
4. Minst en tvådimensionellt mätbar nodal lesion, definierad som ≥ 1,5 cm i dess längsta dimension, eller en bidimensionell mätbar extranodal lesion, definierad som ≥ 1,0 cm i dess längsta diameter på fluorodeoxiglukos (FDG) positronemissionstomografi (PET)/ datortomografi (CT) skanning som definieras av svarskriterier för PTCL

Inklusionskriterier för kohort B (CLL/SLL)

1. Diagnos av KLL enligt IWCLL-kriterierna eller SLL enligt WHO-kriterierna.

   Detta inkluderar tidigare dokumentation av:

   1. Biopsibevisat litet lymfocytiskt lymfom ELLER
   2. Diagnos av KLL enligt IWCLL-kriterierna som bevisas av alla följande:

   i. Perifert blodlymfocytantal större än 5 x109/L ii. Immunfenotyp förenlig med KLL definierad som: Den dominerande populationen av lymfocyter delar både B-cellsantigener [CD19, CD20 (vanligtvis svagt uttryck) eller CD23] såväl som CD5 i frånvaro av andra pan-T-cellsmarkörer (CD3, CD2, etc).

   Klonalitet som bevisas av κ- eller λ-lättkedjerestriktion (typiskt svagt immunglobulinuttryck) Negativ FISH-analys för t(11;14) (IgH/CCND1) på perifert blod eller vävnadsbiopsi (t.ex. märgsaspirat) eller negativa immunhistokemiska färger för cyklin D1-färgning på involverad vävnadsbiopsi (t.ex.

   märgspirat eller lymfkörtelbiopsi)

2. Patienter måste uppfylla kriterier för behandling enligt 2018 års IWCLL-riktlinjer [Hallek et al] som inkluderar minst ett av följande kriterier:

   1. Bevis på märgsvikt som manifesteras av utveckling eller försämring av anemi eller trombocytopeni.
   2. Massiv (≥6 cm under kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali
   3. Massiva noder (≥10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
   4. Progressiv lymfocytos med en lymfocytfördubblingstid < 6 månader eller en ökning med ≥ 50 % under en 2-månadersperiod
   5. Autoimmun anemi och/eller trombocytopeni som svarar dåligt på standardterapi
   6. Symtomatisk eller funktionell extranodal involvering (t.ex. hud, njure, lunga, ryggrad)
   7. Konstitutionella symtom, som inkluderar något av följande:

   i. Oavsiktlig viktminskning på 10 % eller mer inom 6 månader ii. Betydande trötthet iii. Feber >100,5 grader F i 2 veckor eller mer utan tecken på infektion iv. Nattliga svettningar ≥1 månad utan tecken på infektion

3. Kvalificerad att få Acalabrutinib.

4. Patienterna måste ha återfall eller refraktär sjukdom.

   1. Återfallande sjukdom definieras när en patient utvecklats (>3 månader) efter att ha uppnått CR med en tidigare behandling
   2. Refraktär sjukdom definieras när en patient inte lyckades uppnå en CR eller PR efter en tidigare behandling

Exklusions kriterier:

Uteslutningskriterier för alla patienter

1. Aktuella bevis på inblandning i centrala nervsystemet.
2. Slutförande av en autolog hematopoetisk stamcellstransplantation inom 3 månader före första dosen av studieläkemedlet.
3. Före allogen stamcellstransplantation inom 6 månader. Patienten ska inte ha någon aktiv GVH eller ska ha immunsuppressiva medel.

4. Avslutande av behandling med radioterapi, kemoterapi, antikroppar, immunkonjugat och/eller annat prövningsläkemedel ≤4 veckor (eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast) före första dosen av studieläkemedlet.

   Patienter kan skrivas in efter minst 2 veckors strålning om strålningen var för palliativ avsikt.

5. Tidigare behandling med en EZH2-hämmare.
6. Oförmåga att svälja och behålla orala mediciner.
7. Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie.
8. Alla aktiva, samtidiga, signifikanta sjukdomar eller sjukdomar (annat underliggande lymfom) eller kliniskt signifikanta fynd inklusive psykiatriska och beteendeproblem, sjukdomshistoria och/eller fysiska undersökningsfynd som skulle hindra patienten från att delta i studien såsom: i. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi ≤10 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; ii. Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), hjärtinfarkt ≤6 månader före första studieläkemedlet, okontrollerad hjärtarytmi, t.ex. förmaksflimmer/fladder, cerebrovaskulära olyckor ≤6 månader före första dosen av studieläkemedlet; iii. Alla allvarliga eller okontrollerade andra sjukdomar eller tillstånd som kan öka risken förknippad med studiedeltagande.
9. Vaccination med levande, försvagade vacciner inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
10. Får systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor). Användning av inhalerade kortikosteroider är tillåten.
11. Kortikosteroider ≥ 10 mg prednison under de senaste 7 dagarna.
12. Har genomgått en rejäl organtransplantation under de senaste 3 åren. Obs: Patienter som har genomgått en solid organtransplantation för mer än 3 år sedan är berättigade om det inte finns några tecken/symtom på transplantat-mot-värdsjukdom (GvHD) och inte immunsuppressiva läkemedel enligt ovan.
13. Alla tidigare myeloida maligniteter, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller myeloproliferativ neoplasm (MPN).
14. Någon tidigare historia av T-cellslymfoblastisk lymfom (T-LBL)/T-cells akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL).
15. Alla andra maligniteter som är kända för att vara aktiva, med undantag av bl.a. Livmoderhalscancer av stadium 1B eller mindre ii. Icke-invasiv basalcells- eller skivepitelhudkarcinom iii. Icke-invasiv, ytlig blåscancer iv. Prostatacancer med en aktuell PSA-nivå < 0,1 ng/ml v. Eventuell botbar eller lokaliserad cancer med en CR på > 2 års varaktighet.
16. Alla malabsorptionssyndrom eller andra okontrollerade gastrointestinala tillstånd (t.ex. illamående, diarré, kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av tazemetostat.
17. Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention. Obs: Mindre operationer (t.ex. mindre biopsi av extrakraniell plats, placering av central venkateter, shuntrevision) tillåts inom 3 veckor före inskrivning.

Uteslutningskriterier för kohort A (T-cellslymfom)

1. Patienter med följande subtyper av lymfom: i. T-cell prolymfocytisk leukemi ii. T-stor granulär lymfatisk leukemi iii. NK-stor granulär lymfatisk leukemi iv. Aggressiv NK-cellsleukemi v. Bröstimplantatassocierat anaplastiskt storcelligt lymfom

Uteslutningskriterier för kohort B (CLL/SLL)

1. Hinder mot kommersiellt tillgänglig acalabrutinib.
2. Känd histologisk transformation från KLL till ett aggressivt lymfom såsom Richters Transformation. Prolymfocytisk leukemi är inte uteslutet.
3. För patienter med tidigare behandling med BTK-hämmare, närvaro av resistensassocierad mutation med BTK-hämmare som dokumenterats genom närvaro av C481S- eller PLCG2-mutationer.
4. QTcF-intervall > 480ms eller annan anmärkningsvärd avvikelse i EKG, inklusive andra gradens typ II atrioventrikulärt block, tredje gradens atrioventrikulärt block eller bradykardi (ventrikulär frekvens konsekvent mindre än 50 slag per minut).