Faza I badania tazemetostatu w nowotworach limfatycznych

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli ukończyli terapię przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C z niewykrywalnym miano wirusa.
3. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B mogą zostać włączeni do badania, jeśli są w trakcie leczenia supresyjnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i nie mają wykrywalnego miana wirusa.
4. Pacjenci z HIV mogą zostać włączeni, jeśli są w trakcie odpowiedniej terapii przeciwretrowirusowej, nie ma interakcji z badanym lekiem, liczba limfocytów T CD4+ ≥ 350 komórek/µl i niewykrywalne miano wirusa.

5. Odpowiednia czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej, chyba że jest to związane z zajęciem choroby (Uwaga: transfuzje i czynniki wzrostu dozwolone podczas badań przesiewowych; jednak uzależnienie od transfuzji definiowane jako wymagające produktów krwiopochodnych ≥raz w tygodniu niedozwolone): i. Czynność wątroby: zaburzenia czynności wątroby nie większe niż umiarkowane według kryteriów NCI ODWG - bilirubina całkowita ≤ 3-krotna górna granica normy (GGN), AspAT ≤ GGN (chyba że przypisywana jest stłuszczeniu wątroby lub zajęciu chorobą).

   II. Czynność nerek: CrCl > 30 ml/min metodą Cockroft-Gault, w oparciu o rzeczywistą wagę.

   iii. ANC ≥ 1000/µl, liczba płytek krwi ≥ 75 000/µl, hemoglobina ≥ 8,0 g/dl.

6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zdefiniowana za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu w ramach obowiązujących w danej placówce granic normy.
7. Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 lub 2.

8. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy jest wymagany od wszystkich kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do tego badania iw ciągu 3 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Testy ciążowe z moczu, których nie można potwierdzić jako ujemne, wymagają potwierdzającego ujemnego testu ciążowego z surowicy.

   Potencjał nieposiadający potomstwa definiuje się jako:

   • Postmenopauza: Zdefiniowana jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy, pomiary FSH wskazujące na stan pomenopauzalny muszą być udokumentowane w historii choroby pacjentki.
   • Trwała sterylność: udokumentowana stała sterylizacja, np. histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników.
9. Jeśli kobieta może zajść w ciążę, pacjentka nie może być w ciąży ani karmić piersią i musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ponadto kobiety w wieku rozrodczym muszą albo praktykować całkowitą abstynencję, albo wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, począwszy od ≥ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia tazemetostatem, w trakcie leczenia tazemetostatem i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tazemetostatu. Patrz Załącznik F dotyczący wytycznych dotyczących antykoncepcji.
10. Mężczyźni muszą albo praktykować całkowitą abstynencję, albo wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy lateksowej lub syntetycznej podczas jakiegokolwiek kontaktu seksualnego z kobietą w wieku rozrodczym, od pierwszej dawki tazemetostatu, podczas leczenia w ramach badania, w tym przerw w podawaniu, oraz przez 3 miesiące po ostatniej dawce tazemetostatu. Dotyczy to nawet mężczyzn, którzy przeszli udaną wazektomię z medycznie potwierdzoną azoospermią.
11. Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania, w tym otrzymywania dożylnego podania badanego produktu i przyjęcia, w razie potrzeby, na co najmniej 24 godziny podczas podawania badanego produktu.

Kryteria włączenia dla Kohorty A (chłoniaki T-komórkowe)

1. Potwierdzone histologicznie chłoniaki z obwodowych komórek T (PTCL) z dozwolonymi podtypami wymienionymi poniżej zgodnie ze zmienioną klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia 2022 [7]:

   Dozwolone podtypy PTCL

   1. PTCL — nie podano inaczej (NOS)
   2. Węzłowy chłoniak grudkowy z komórek pomocniczych T - typ angioimmunoblastyczny, typ pęcherzykowy lub BNO
   3. Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALK+)
   4. Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALK-)
   5. Chłoniak T-komórkowy związany z enteropatią
   6. Monomorficzny epiteliotropowy chłoniak jelitowy z komórek T
   7. Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy
   8. Chłoniak T-komórkowy podobny do podskórnego zapalenia tkanki podskórnej
   9. Białaczka / chłoniak z komórek T dorosłych - podtypy chłoniakowe, ostre lub niekorzystne przewlekłe

2. Pacjenci muszą mieć nawrotową lub oporną na leczenie chorobę.

   1. Nawrót choroby definiuje się, gdy u pacjenta wystąpiła progresja (> 3 miesiące) po osiągnięciu CR po wcześniejszym leczeniu
   2. Chorobę oporną na leczenie definiuje się, gdy pacjent nie osiągnął CR lub PR po wcześniejszym leczeniu
3. Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej 1 terapię z powodu PTCL.
4. Co najmniej jedna mierzalna dwuwymiarowo zmiana węzłowa, zdefiniowana jako ≥ 1,5 cm w najdłuższym wymiarze lub jedna mierzalna dwuwymiarowo zmiana pozawęzłowa, zdefiniowana jako ≥ 1,0 cm w najdłuższej średnicy w pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) fluorodeoksyglukozy (FDG)/ tomografia komputerowa (CT) zdefiniowana na podstawie kryteriów odpowiedzi dla PTCL

Kryteria włączenia do kohorty B (PBL/SLL)

1. Rozpoznanie CLL według kryteriów IWCLL lub SLL według kryteriów WHO.

   Obejmuje to poprzednią dokumentację dotyczącą:

   1. Potwierdzony biopsją chłoniak z małych limfocytów LUB
   2. Rozpoznanie CLL zgodnie z kryteriami IWCLL potwierdzone przez wszystkie poniższe:

   I. Liczba limfocytów we krwi obwodowej większa niż 5 x109/L ii. Immunofenotyp zgodny z PBL definiowany jako: Dominująca populacja limfocytów ma wspólne antygeny limfocytów B [CD19, CD20 (zwykle słaba ekspresja) lub CD23], jak również CD5 przy braku innych markerów pan-T-komórkowych (CD3, CD2, itp).

   Klonalność potwierdzona restrykcją łańcuchów lekkich κ lub λ (zwykle słaba ekspresja immunoglobulin) Negatywny wynik analizy FISH dla t(11;14) (IgH/CCND1) w biopsji krwi obwodowej lub tkanki (np. aspirat szpiku) lub negatywne barwienie immunohistochemiczne na barwienie cykliną D1 na biopsji zajętej tkanki (np.

   aspirat szpiku lub biopsja węzłów chłonnych)

2. Pacjenci muszą spełniać kryteria leczenia zgodnie z wytycznymi IWCLL z 2018 r. [Hallek i wsp.], które obejmują co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   1. Dowody niewydolności szpiku objawiające się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości lub trombocytopenii.
   2. Masywna (≥6 cm poniżej brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
   3. Masywne węzły chłonne (≥10 cm) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia
   4. Postępująca limfocytoza z czasem podwojenia liczby limfocytów < 6 miesięcy lub wzrostem o ≥ 50% w okresie 2 miesięcy
   5. Niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na standardowe leczenie
   6. Objawowe lub czynnościowe zajęcie pozawęzłowe (np. skóra, nerki, płuca, kręgosłup)
   7. Objawy konstytucyjne, które obejmują którekolwiek z poniższych:

   I. Niezamierzona utrata masy ciała o 10% lub więcej w ciągu 6 miesięcy ii. Znaczne zmęczenie iii. Gorączka > 100,5 stopnia F przez 2 tygodnie lub dłużej bez oznak infekcji iv. Nocne poty ≥1 miesiąc bez objawów infekcji

3. Kwalifikujący się do otrzymywania Acalabrutinibu.

4. Pacjenci muszą mieć nawrotową lub oporną na leczenie chorobę.

   1. Nawrót choroby definiuje się, gdy u pacjenta wystąpiła progresja (> 3 miesiące) po osiągnięciu CR po wcześniejszym leczeniu
   2. Chorobę oporną na leczenie definiuje się, gdy pacjent nie osiągnął CR lub PR po wcześniejszym leczeniu

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wykluczenia dla wszystkich pacjentów

1. Aktualne dowody zajęcia ośrodkowego układu nerwowego.
2. Zakończenie autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy. Pacjent nie powinien mieć aktywnego GVH lub powinien przyjmować leki immunosupresyjne.

4. Zakończenie leczenia jakąkolwiek radioterapią, chemioterapią, przeciwciałami, immunokoniugatami i/lub innym badanym lekiem ≤4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Pacjenci mogą zostać włączeni do badania po co najmniej 2 tygodniach napromieniania, jeśli napromieniowanie miało charakter paliatywny.

5. Wcześniejsza terapia inhibitorem EZH2.
6. Niezdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
7. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania.
8. Jakakolwiek czynna, współistniejąca, istotna choroba lub choroba (inny chłoniak współistniejący) lub istotne klinicznie ustalenia, w tym problemy psychiatryczne i behawioralne, historia medyczna i/lub wyniki badania fizykalnego, które wykluczałyby pacjenta z udziału w badaniu, takie jak: Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego ≤10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; II. Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed pierwszym badanym lekiem, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, np. migotanie/trzepotanie przedsionków, incydenty naczyniowo-mózgowe ≤6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku; iii. Jakakolwiek ciężka lub niekontrolowana inna choroba lub stan, który może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu.
9. Szczepienie żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Przyjmowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i czynniki przeciwnowotworowe). Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów.
11. Kortykosteroidy ≥ 10 mg prednizonu w ciągu ostatnich 7 dni.
12. W ciągu ostatnich 3 lat przeszedł przeszczep narządu miąższowego. Uwaga: Pacjenci, którzy przeszli przeszczep narządu miąższowego > 3 lata temu, kwalifikują się, jeśli nie ma oznak/objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) i nie przyjmują leków immunosupresyjnych, jak opisano powyżej.
13. Jakakolwiek wcześniejsza historia nowotworów złośliwych szpiku, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS) / ostrej białaczki szpikowej (AML) lub nowotworu mieloproliferacyjnego (MPN).
14. Jakakolwiek wcześniejsza historia chłoniaka limfoblastycznego z komórek T (T-LBL) / ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek T (T-ALL).
15. Każdy inny nowotwór złośliwy, o którym wiadomo, że jest aktywny, z wyjątkiem i. Rak szyjki macicy w stadium 1B lub niższym ii. Nieinwazyjny rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry iii. Nieinwazyjny, powierzchowny rak pęcherza iv. Rak gruczołu krokowego z aktualnym poziomem PSA < 0,1 ng/ml v. Każdy uleczalny lub zlokalizowany rak z CR trwającą > 2 lata.
16. Jakikolwiek zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek inny niekontrolowany stan żołądkowo-jelitowy (np. nudności, biegunka, wymioty), który może zaburzać biodostępność tazemetostatu.
17. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Uwaga: Drobne zabiegi chirurgiczne (np. drobna biopsja miejsca pozaczaszkowego, wprowadzenie cewnika do żyły centralnej, rewizja przetoki) są dozwolone w ciągu 3 tygodni przed włączeniem.

Kryteria wykluczenia dla kohorty A (chłoniak z komórek T)

1. Pacjenci z następującymi podtypami chłoniaków: Białaczka prolimfocytowa T-komórkowa ii. Białaczka limfatyczna ziarnista T-large iii. Białaczka limfocytowa duża ziarnista NK iv. Agresywna białaczka z komórek NK a. Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek związany z implantem piersi

Kryteria wykluczenia dla Kohorty B (PBL/SLL)

1. Bariery dla dostępnego w handlu acalabrutinibu.
2. Znana transformacja histologiczna z CLL do agresywnego chłoniaka, takiego jak transformacja Richtera. Białaczka prolimfocytowa nie jest wykluczona.
3. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami BTK obecność mutacji związanej z opornością na inhibitory BTK udokumentowana obecnością mutacji C481S lub PLCG2.
4. Odstęp QTcF > 480 ms lub inne znaczące nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu II, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia lub bradykardia (częstość komór stale mniejsza niż 50 uderzeń na minutę).