Fáze I studie tazemetostatu u lymfoidních malignit

Kritéria pro zařazení:

Kritéria zařazení pro všechny pacienty

1. Věk ≥ 18.
2. Pacienti s hepatitidou C mohou být zařazeni, pokud dokončili léčbu hepatitidy C s nedetekovatelnou virovou náloží.
3. Pacienti s hepatitidou B mohou být zařazeni, pokud jsou na supresivní léčbě infekce hepatitidy B a bez detekovatelné virové nálože.
4. Pacienti s HIV mohou být zahrnuti, pokud jsou na vhodné antiretrovirové terapii, nedochází k interakci se studovaným lékem, mají počet CD4+ T-buněk ≥ 350 buněk/µl a nemají detekovatelnou virovou zátěž.

5. Přiměřená orgánová funkce, jak je definována níže, pokud není přisuzována postižení onemocněním (Poznámka: transfuze a růstové faktory povoleny během screeningu; nicméně závislost na transfuzi definovaná jako vyžadující krevní produkty ≥ jednou týdně není povolena): i. Jaterní funkce: Ne více než středně těžké jaterní poškození podle kritérií NCI ODWG - Celkový bilirubin ≤ 3X horní hranice normálu (ULN), AST ≤ ULN (pokud není připisováno ztučnění jater nebo postižení onemocněním).

   ii. Funkce ledvin: CrCl > 30 ml/min pomocí Cockroft-Gault, na základě skutečné hmotnosti.

   iii. ANC ≥ 1 000/µL, Počet krevních destiček ≥ 75 000/ µL, Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.

6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) definovaná skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem v rámci ústavních limitů normálu.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 nebo 2.

8. Negativní těhotenský test v moči nebo séru je vyžadován u všech žen ve fertilním věku do 1 týdne před zařazením do této studie a do 3 dnů od první dávky studovaného léku. Poznámka: Těhotenské testy z moči, které nelze potvrdit jako negativní, vyžadují potvrzující negativní těhotenský test v séru.

   Neplodnost je definována jako:

   • Postmenopauza: Definováno jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12měsíční amenorey musí být měření FSH indikující postmenopauzální stav zdokumentováno v anamnéze pacientky.
   • Trvale sterilní: Dokumentovaná trvalá sterilizace, např. hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie.
9. Pokud je žena ve fertilním věku, subjekt nesmí být těhotný nebo kojit a musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 3 dnů před první dávkou studovaného léku. Kromě toho musí ženy ve fertilním věku buď praktikovat úplnou abstinenci, nebo souhlasit se současným užíváním dvou účinných metod antikoncepce, počínaje ≥ 28 dnů před zahájením léčby tazemetostatem, během léčby tazemetostatem a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce tazemetostatu. Viz Příloha F týkající se pokynů pro antikoncepci.
10. Muži musí buď praktikovat úplnou abstinenci, nebo souhlasit s použitím latexového nebo syntetického kondomu během jakéhokoli sexuálního kontaktu se ženou ve fertilním věku, od první dávky tazemetostatu, během studijní léčby včetně přerušení dávkování a po dobu 3 měsíců po poslední dávce tazemetostatu. To platí i pro muže, kteří podstoupili úspěšnou vazektomii s lékařsky potvrzenou azoospermií.
11. Ochota a schopnost účastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně podání intravenózní aplikace hodnoceného produktu a přijetí, je-li to požadováno, po dobu alespoň 24 hodin během podávání hodnoceného produktu.

Kritéria pro zařazení do kohorty A (T-buněčné lymfomy)

1. Histologicky potvrzené periferní T-buněčné lymfomy (PTCL) s povolenými podtypy uvedenými níže podle revidované klasifikace Světové zdravotnické organizace 2022 [7]:

   Podtypy PTCL jsou povoleny

   1. PTCL – jinak není uvedeno (NOS)
   2. Nodální T-folikulární lymfom pomocných buněk – angioimunoblastický typ, folikulární typ nebo NOS
   3. Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALK+)
   4. Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALK-)
   5. T-buněčný lymfom spojený s enteropatií
   6. Monomorfní epiteliotropní střevní T-buněčný lymfom
   7. Hepatosplenický T-buněčný lymfom
   8. Subkutánní T-buněčný lymfom podobný pannikulitidě
   9. T-buněčná leukémie / lymfom dospělých - lymfomatózní, akutní nebo nepříznivé chronické podtypy

2. Pacienti musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění.

   1. Recidivující onemocnění je definováno, když pacient progredoval (> 3 měsíce) po dosažení CR předchozí léčbou
   2. Refrakterní onemocnění je definováno, když pacient nedosáhl CR nebo PR po předchozí léčbě
3. Pacienti podstoupili alespoň 1 předchozí terapii PTCL.
4. Alespoň jedna dvourozměrně měřitelná uzlová léze, definovaná jako ≥ 1,5 cm v jejím nejdelším rozměru, nebo jedna bidimenzionálně měřitelná extranodální léze, definovaná jako ≥ 1,0 cm v jejím nejdelším průměru na fluorodeoxyglukózové (FDG) pozitronové emisní tomografii (PET)/ počítačová tomografie (CT), jak je definována kritérii odezvy pro PTCL

Kritéria pro zařazení do kohorty B (CLL/SLL)

1. Diagnostika CLL podle kritérií IWCLL nebo SLL podle kritérií WHO.

   To zahrnuje předchozí dokumentaci:

   1. Biopticky prokázaný malý lymfocytární lymfom OR
   2. Diagnóza CLL podle kritérií IWCLL, jak dokládají všechny následující skutečnosti:

   i. Počet lymfocytů v periferní krvi vyšší než 5 x 109/l ii. Imunofenotyp konzistentní s CLL definovaný jako: Převažující populace lymfocytů sdílí oba antigeny B buněk [CD19, CD20 (typicky slabá exprese) nebo CD23] a také CD5 v nepřítomnosti jiných pan-T-buněčných markerů (CD3, CD2, atd).

   Klonalita doložená restrikcí lehkého řetězce κ nebo λ (typicky slabá exprese imunoglobulinu) Negativní FISH analýza na t(11;14) (IgH/CCND1) na biopsii periferní krve nebo tkáně (např. aspirát dřeně) nebo negativní imunohistochemická barvení pro barvení cyklinem D1 na biopsii příslušné tkáně (např.

   aspirát kostní dřeně nebo biopsie lymfatických uzlin)

2. Pacienti musí splňovat kritéria pro léčbu definovaná směrnicemi IWCLL z roku 2018 [Hallek et al], která zahrnuje alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Důkaz selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie.
   2. Masivní (≥6 cm pod žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
   3. Masivní uzliny (≥10 cm) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie
   4. Progresivní lymfocytóza s dobou zdvojnásobení lymfocytů < 6 měsíců nebo zvýšením o ≥ 50 % během 2 měsíců
   5. Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na standardní léčbu
   6. Symptomatické nebo funkční extranodální postižení (např. kůže, ledviny, plíce, páteř)
   7. Konstituční příznaky, které zahrnují některý z následujících:

   i. Neúmyslná ztráta hmotnosti o 10 % nebo více během 6 měsíců ii. Značná únava iii. Horečky >100,5 stupňů F po dobu 2 týdnů nebo déle bez známek infekce iv. Noční pocení ≥ 1 měsíc bez známek infekce

3. Způsobilé pro příjem acalabrutinibu.

4. Pacienti musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění.

   1. Recidivující onemocnění je definováno, když pacient progredoval (> 3 měsíce) po dosažení CR předchozí léčbou
   2. Refrakterní onemocnění je definováno, když pacient nedosáhl CR nebo PR po předchozí léčbě

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení pro všechny pacienty

1. Současné důkazy postižení centrálního nervového systému.
2. Dokončení autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
3. Před alogenní transplantací kmenových buněk do 6 měsíců. Pacient by neměl mít žádnou aktivní GVH nebo by měl užívat imunosupresivní látky.

4. Dokončení léčby jakoukoli radioterapií, chemoterapií, protilátkou, imunokonjugáty a/nebo jiným hodnoceným léčivem ≤ 4 týdny (nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léčiva.

   Pacienti mohou být zařazeni po minimálně 2 týdnech ozařování, pokud bylo ozařování paliativní.

5. Předchozí léčba inhibitorem EZH2.
6. Neschopnost polykat a uchovávat perorální léky.
7. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny.
8. Jakékoli aktivní, souběžné, významné onemocnění nebo onemocnění (jiný základní lymfom) nebo klinicky významné nálezy včetně psychiatrických problémů a problémů s chováním, anamnéza a/nebo nálezy fyzikálního vyšetření, které by pacientovi bránily v účasti ve studii, jako například: i. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu ≤ 10 dní před první dávkou studovaného léku; ii. Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před prvním studovaným lékem, nekontrolovaná srdeční arytmie, např. fibrilace/flutter síní, cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku; iii. Jakékoli závažné nebo nekontrolované jiné onemocnění nebo stav, který by mohl zvýšit riziko spojené s účastí ve studii.
9. Očkování živými atenuovanými vakcínami během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Přijímání systémových imunosupresivních léků (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a činidel protinádorových nekrotických faktorů). Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno.
11. Kortikosteroidy ≥ 10 mg prednisonu během posledních 7 dnů.
12. Během posledních 3 let podstoupil transplantaci solidního orgánu. Poznámka: Pacienti, kteří podstoupili transplantaci solidního orgánu před > 3 lety, jsou způsobilí, pokud nejsou žádné známky/příznaky reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a bez imunosupresivních léků, jak je uvedeno výše.
13. Jakákoli předchozí anamnéza myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS)/akutní myeloidní leukémie (AML) nebo myeloproliferativního novotvaru (MPN).
14. Jakákoli předchozí anamnéza T-buněčného lymfoblastického lymfomu (T-LBL)/T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (T-ALL).
15. Jakákoli jiná malignita, o které je známo, že je aktivní, s výjimkou i. Karcinom děložního čípku stadia 1B nebo nižší ii. Neinvazivní bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže iii. Neinvazivní povrchový karcinom močového měchýře iv. Karcinom prostaty se současnou hladinou PSA < 0,1 ng/ml v. Jakýkoli vyléčitelný nebo lokalizovaný karcinom s CR trvajícím > 2 roky.
16. Jakýkoli malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem, zvracení), který by mohl zhoršit biologickou dostupnost tazemetostatu.
17. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Menší chirurgický zákrok (např. menší biopsie extrakraniálního místa, zavedení centrálního žilního katetru, revize zkratu) je povolen do 3 týdnů před zařazením.

Kritéria vyloučení pro kohortu A (T-buněčný lymfom)

1. Pacienti s následujícími subtypy lymfomu: i. T-buněčná prolymfocytární leukémie ii. T-velká granulární lymfocytární leukémie iii. NK-velká granulární lymfocytární leukémie iv. Agresivní NK-buněčná leukémie v. anaplastický velkobuněčný lymfom spojený s prsním implantátem

Kritéria vyloučení pro kohortu B (CLL/SLL)

1. Bariéry komerčně dostupného acalabrutinibu.
2. Známá histologická transformace z CLL na agresivní lymfom, jako je Richterova transformace. Není vyloučena prolymfocytární leukémie.
3. U pacientů s předchozí léčbou inhibitory BTK přítomnost mutace související s rezistencí vůči inhibitorům BTK, jak je dokumentováno přítomností mutací C481S nebo PLCG2.
4. QTcF interval > 480 ms nebo jiná významná abnormalita EKG, včetně atrioventrikulární blokády II. stupně, atrioventrikulární blokády třetího stupně nebo bradykardie (komorová frekvence trvale nižší než 50 tepů za minutu).