MET エクソン 14 変異を持つ NSCLC 患者を対象とした第 IIIb 相確認臨床研究 (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

包含基準:

1. 研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントに自発的に署名し、研究関連の訪問および手順に喜んで従うことができる。
2. 18歳以上の男性または女性。
3. 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性の非小細胞肺がん（AJCC第8版肺がん病期分類、ステージIIIB〜ステージIVによる肺の肉腫様がんを含む）を有する患者（非部位病理学報告は許容される） ;
4. CLIA または CAP 認定検査機関、またはスポンサー指定の中央検査機関による腫瘍組織または血液サンプルの NGS 検査。MET エクソン 14 変異の存在が確認されます。 また患者は、ベブレルチニブの販売に必要な併用診断薬の開発を支援するために、中央検査機関による遡及的検査および分析（検査マニュアルを参照）のために十分な腫瘍組織（アーカイブまたは新鮮なサンプル）および血液サンプルを提供する必要があります。 注：以前に全身性抗腫瘍療法を受けた患者は、バイオマーカー検査のために最新の抗腫瘍療法で疾患が進行した後に腫瘍組織を採取することが望ましい。
5. 組織サンプル検査により、EGFR野生型、ALK再構成陰性、ROS1再構成陰性、KRAS変異陰性が確認されます。
6. 少なくとも 1 つの測定可能な病変 (RECIST 1.1 基準による)。 以前に放射線療法を受けた病変については、放射線療法後に決定的な疾患の進行が生じた場合にのみ、標的病変として数えることができます。
7. ECOG パフォーマンス ステータス スコアが 0 ～ 1。
8. 予想生存期間 ≥ 3 か月。

9. 以下の要件を満たす臨床検査:

   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST): ≤ 3 x ULN (肝転移なし)
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT): ≤3 × ULN (肝転移なし)
   • 総ビリルビン (TBIL): ≤1.5 × ULN (肝転移なし)
   • AST: ≤5.0 × ULN (肝転移あり)
   • ALT: ≤5.0 × ULN (肝転移あり)
   • 総ビリルビン: ≤3.0 × ULN (肝転移あり)
   • 血小板数: ≥75 × 10⁹/L (治療開始前 10 日以内に輸血または単採取血小板輸血または成長因子の使用なし)
   • 絶対好中球数: ≥ 1.5 × 10⁹/L (治療開始前 10 日以内に成長因子が存在しない場合)
   • ヘモグロビン > 90 g/L (治療開始前10日以内に輸血または成長因子の使用がない場合)
   • 凝固指数: INR≤2.0
   • 血清クレアチニン: ≤1.5 × ULN
   • クレアチニン クリアランス (Ccr) >50 mL/分、コッククロフト・ゴールト式を使用した Ccr: (140 - 年齢 [歳]) × 体重 (kg) × 1.23 × (0.85、女性の場合)/血清クレアチニン (μmol/L) )
   • 尿素/尿素窒素: ≤1.5 × ULN
   • 無症候性血清アミラーゼ≤ グレード 2 (NCI-CTCAE 5.0)。 初回投与前にグレード 2 の血清アミラーゼ異常を有する患者の場合、膵炎または膵損傷を示唆する兆候および/または症状 (例: P-アミラーゼの上昇、異常な膵臓画像検査結果など) がないことを確認することが重要です。
   • 血清リパーゼ ≤ 1.5 × ULN;
10. 研究者は遵守しており、計画された訪問、治療および臨床検査をプロトコールに従って完了できると判断される。
11. 妊娠の可能性のある男女は、インフォームドコンセントへの署名時から治験薬の最後の投与後3か月まで効果的な避妊法を使用することに同意しなければなりません。 妊娠の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。

除外基準:

1. 分子検査のために腫瘍組織や血液サンプルを提供したくない。
2. MET阻害剤またはHGF標的療法による以前の治療;
3. 症候性で神経学的に不安定な中枢神経系（CNS）転移、またはコントロールのためにステロイド投与量の増加を必要とするCNS疾患を患っている。注: 症状がコントロールされている CNS 転移患者は、この試験に参加することができます。 症候性または不安定なCNS転移を有する患者は、研究参加前に放射線療法を完了しているか、CNS腫瘍転移の外科的治療後少なくとも2週間を完了していなければならない。 患者は、臨床検査で新たな神経学的欠損が特定されず、CNS 画像検査で新たな問題が特定されず、安定した神経機能を持っていなければなりません。 患者がCNS転移の治療のためにステロイドを必要とする場合、インフォームドコンセントフォームに署名する前に少なくとも2週間、治療用量のステロイドで安定していなければなりません。
4. 臨床的にコントロールが不十分な胸水、腹水、または心膜水があり、治験責任医師の判断で登録に適さないと判断した患者。
5. 心機能に関連する、または心機能に影響を与える、不安定または制御されていない疾患または症状（例、不安定狭心症、うっ血性心不全[NYHA＞クラスII]、制御が不安定な高血圧[拡張期血圧＞100mmHgおよび/または収縮期血圧＞160mmHgとして定義）降圧薬の有無に関係なく。 スクリーニング前の降圧薬の開始または降圧薬の調整は許可されています])。
6. -投与前の6か月以内に、動脈または静脈の血栓塞栓性事象（心筋梗塞、脳血管障害または一過性虚血発作、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症、またはその他の重篤な血栓塞栓症の病歴を含む）を含む凝固障害または出血傾向がある。最初の治験薬、生命を脅かす出血事象（輸血療法、外科的または局所療法、および継続的な薬物療法の必要性を含む）が治験責任医師の判断で出血傾向があると判断した場合。
7. スクリーニング期間中の 3 回の心電図で、安静時の平均補正 QT 間隔 (QTcF) が 470 ミリ秒を超え、フリデリシア式 (詳細は付録 5 を参照) に従って計算されます。 QTc間隔の延長につながる危険因子の存在（補足療法では改善されない慢性低カリウム血症、先天性または家族性QT間隔延長症候群、40歳未満で原因不明の突然死を起こした一親等血縁者がいる家族歴）年齢、またはその組み合わせ 原因不明の突然死、または QT 間隔を延長し、チップツイスト心室頻拍を引き起こすことが知られている薬剤の組み合わせ。
8. 完全な左脚ブロック、第2度または第3度の心ブロック、医学的に制御されていない心室性不整脈、上室性不整脈、結節性不整脈、および医学的に制御されていないその他の心臓不整脈などの重大なリズム異常。
9. 活動性の胃腸障害（例：潰瘍性病変、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群）またはその他の状態（例：試験薬を飲み込むことができない、または以前の大規模な胃腸手術）経口治験薬の排泄。
10. 活動性感染症の存在。以下を含むがこれらに限定されない：1) B 型肝炎（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性および B 型肝炎ウイルス [HBV] DNA ≧ 500 IU/ml）、C 型肝炎（両方の抗肝炎薬陽性） C ウイルス [HCV] 抗体および HCV-RNA) またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 抗体陽性) 感染、および梅毒陽性感染。 2) 活動性結核。 3) 最初の治験薬投与前の2週間以内に全身性抗感染症療法を必要とする活動性感染症(例、肺炎)。
11. ベブレルチニブの活性または不活性賦形剤に対する過敏症の既知の病歴、ベブレルチニブと同様の化学構造を持つ薬剤に対する過敏症。
12. 中心カテーテル関連血栓症の予防のための低用量ワルファリン（< 2 mg）を除く、ワルファリンまたはその他のクマリン誘導体抗凝固薬で治療を受けている患者。
13. -以前の抗腫瘍療法の毒性の存在が、脱毛症、皮膚の色素沈着過剰、およびグレード2の末梢神経毒性を除き、グレード1（NCI-CTCAE 5.0）またはベースライン以下に回復していない
14. 毒性のリスクを高める可能性のある併発病状。
15. -ベブレルチニブの初回投与開始前の2週間以内、または薬物半減期の5倍以内（いずれか長い方、最長4週間）以内に抗腫瘍薬および治験薬治療を受けている患者。 以前の治療がモノクローナル抗体であった場合、ベブレルチニブの初回投与の少なくとも 2 週間前に治療を中止する必要があります。 以前の治療が経口標的薬であった場合、ベブレルチニブの初回投与の少なくとも5薬物半減期（最大4週間）前に治療を中止する必要があります。 以前の治療がハーブ抗悪性腫瘍療法であった場合、ベブレルチニブの初回投与の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。
16. 肺野への胸部放射線療法がベブレルチニブによる治療開始前4週間以内、または患者が放射線療法関連毒性からグレード1以下に回復していない場合。 他のすべての部位（胸椎または肋骨への放射線療法を含む）の場合、ベブレルチニブ療法の開始前に放射線療法が2週間以内であるか、患者が放射線療法関連の毒性から回復していない。 痛みを軽減するための骨転移病変に対する緩和放射線療法には休薬期間は必要ありません。
17. ベブレルチニブによる治療開始前4週間以内に大手術（胸腔内、腹腔内、骨盤内など）​​を受けている場合、または患者がこれらの手術の副作用から回復していない場合、脳転移切除術は2週間以内に緩和される場合があります。または重大な外傷を負っている場合、または患者が研究期間中に重大な外科手術の必要性があると予想される場合。 胸腔鏡生検処置および縦隔鏡検査は大手術とみなされず、患者は処置後 1 週間以上経過してから登録される場合があります。
18. NSCLCに加えて過去3年以内に別の悪性腫瘍が診断された、および/または治療が必要な場合。 完全に切除された基底細胞がんおよび扁平上皮がん、およびあらゆる種類の完全切除された上皮内がんは除外されます。
19. 患者はCYP3A4の強力な誘導剤および/または強力な阻害剤による治療を受けており、ベブレルチニブによる治療開始前の少なくとも1週間および研究期間中は中止できない。
20. 妊娠中または授乳中です
21. 現在別の介入臨床試験に参加している、または試験薬の初回投与前2週間以内に治験薬の投与を受けている
22. 研究者が研究への参加を不適切と判断するその他の状況（活動性原発免疫不全症、同種臓器移植などを含むがこれらに限定されない）重度または制御不能な全身性疾患の証拠の存在など、 -この試験への参加に不適当な患者、または研究プロトコルの順守を妨げる可能性がある患者。