Um estudo clínico confirmatório de fase IIIb em pacientes com NSCLC com mutação do exon 14 MET (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Critério de inclusão:

1. assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito para participar do estudo e estar disposto e apto a cumprir as visitas e procedimentos relacionados ao estudo;
2. Homem ou mulher com idade igual ou superior a 18 anos;
3. pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente (incluindo carcinoma sarcomatóide do pulmão, de acordo com a 8ª edição do estadiamento do câncer de pulmão da AJCC, Estágio IIIB - Estágio IV) (relatórios de patologia fora do local são aceitáveis) ;
4. Teste NGS de tecido tumoral ou amostras de sangue por um laboratório credenciado pela CLIA ou CAP ou um laboratório central designado pelo patrocinador com confirmação da presença de uma mutação do exon 14 do MET. e os pacientes devem fornecer tecido tumoral suficiente (amostras arquivadas ou frescas) e amostras de sangue para teste retrospectivo e análise pelo laboratório central (ver Manual do Laboratório) para apoiar o desenvolvimento de reagentes diagnósticos concomitantes necessários para a comercialização de Vebreltinibe. Nota: Prefere-se que os pacientes que receberam terapia antitumoral sistêmica anterior tenham tecido tumoral obtido após a progressão da doença na terapia antitumoral mais recente para testes de biomarcadores;
5. O teste de amostra de tecido confirma EGFR tipo selvagem, rearranjo ALK negativo, rearranjo ROS1 negativo e mutação KRAS negativa;
6. pelo menos uma lesão mensurável (pelos critérios RECIST 1.1). Para uma lesão que tenha recebido radioterapia prévia, ela pode ser contada como lesão-alvo somente se tiver ocorrido progressão definitiva da doença desde a radioterapia;
7. uma pontuação de status de desempenho ECOG de 0-1;
8. sobrevida esperada ≥ 3 meses;

9. Exames laboratoriais que atendam aos seguintes requisitos:

   • Aspartato aminotransferase (AST): ≤ 3 x LSN (sem metástases hepáticas)
   • Alanina aminotransferase (ALT): ≤3 × LSN (sem metástases hepáticas)
   • Bilirrubina total (TBIL): ≤1,5 ​​× LSN (sem metástases hepáticas)
   • AST: ≤5,0 × LSN (com metástases hepáticas)
   • ALT: ≤5,0 × LSN (com metástase hepática)
   • Bilirrubina total: ≤3,0 × LSN (com metástases hepáticas)
   • Contagem de plaquetas: ≥75 × 10⁹/L (sem transfusão de sangue ou transfusão de plaquetas monocoletadas ou uso de fator de crescimento nos 10 dias anteriores ao início do tratamento)
   • Contagem absoluta de neutrófilos: ≥ 1,5 × 10⁹/L (na ausência de fatores de crescimento nos 10 dias anteriores ao início do tratamento)
   • Hemoglobina > 90 g/L (na ausência de transfusão de sangue ou uso de fatores de crescimento nos 10 dias anteriores ao início do tratamento)
   • Índice de coagulação: INR≤2,0
   • Creatinina sérica: ≤1,5 ​​× LSN
   • Depuração de creatinina (Ccr) >50 mL/min, com Ccr usando a fórmula de Cockcroft-Gault: (140 - idade[ano]) × peso corporal (kg) × 1,23 × (0,85, se mulher)/creatinina sérica (μmol/L )
   • Uréia/nitrogênio de uréia: ≤1,5 ​​× ULN
   • Amilase sérica assintomática ≤ grau 2 (NCI-CTCAE 5.0). Para pacientes com anormalidades de amilase sérica de Grau 2 antes da primeira dose, é importante confirmar que não há sinais e/ou sintomas sugestivos de pancreatite ou lesão pancreática (por exemplo, P-amilase elevada, resultados anormais de imagem pancreática, etc.)
   • Lipase sérica ≤ 1,5 × LSN;
10. o investigador é considerado compatível e capaz de concluir as visitas agendadas, tratamentos e exames laboratoriais de acordo com o protocolo;
11. homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde o momento da assinatura do consentimento informado até 3 meses após a última dose do medicamento em estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. relutante em fornecer tecido tumoral ou amostras de sangue para testes moleculares;
2. tratamento anterior com inibidores de MET ou terapia direcionada ao HGF;
3. têm metástases do sistema nervoso central (SNC) sintomáticas e neurologicamente instáveis ​​ou doença do SNC que requer aumento das doses de esteroides para controle; NOTA: Pacientes com metástases do SNC cujos sintomas foram controlados podem ser incluídos neste estudo. Pacientes com metástases sintomáticas ou instáveis ​​do SNC devem ter completado a radioterapia, ou pelo menos 2 semanas após o tratamento cirúrgico das metástases tumorais do SNC, antes da entrada no estudo. Os pacientes devem ter função neurológica estável sem novos déficits neurológicos identificados no exame clínico e sem novos problemas identificados na imagem do SNC. Se o paciente precisar de esteróides para o tratamento de metástases no SNC, ele deve ter sido estabilizado com uma dose terapêutica de esteróides por pelo menos 2 semanas antes de assinar o termo de consentimento informado;
4. pacientes com derrames pleurais, abdominais ou pericárdicos clinicamente mal controlados que, no julgamento do investigador, não são adequados para inclusão;
5. doença ou condições instáveis ​​ou descontroladas relacionadas ou afetando a função cardíaca (por exemplo, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva [NYHA > Classe II], hipertensão instável controlada [definida como pressão arterial diastólica > 100 mmHg e/ou pressão arterial sistólica > 160 mmHg independentemente de medicamentos anti-hipertensivos. é permitido o início de medicamentos anti-hipertensivos ou ajuste de medicamentos anti-hipertensivos antes da Triagem]);
6. um distúrbio de coagulação ou tendência a sangramento, incluindo um evento tromboembólico arterial ou venoso (incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, embolia arterial pulmonar, trombose venosa profunda ou qualquer outro histórico de tromboembolismo grave) dentro de 6 meses antes da administração de a primeira medicação do estudo, qualquer evento hemorrágico com risco de vida (incluindo a necessidade de terapia transfusional, terapia cirúrgica ou tópica e terapia medicamentosa em andamento) que Tendência a sangrar no julgamento do investigador;
7. um intervalo QT médio corrigido (QTcF) de >470 ms em três eletrocardiogramas durante o período de triagem, calculado de acordo com a fórmula de Fridericia (consulte o Apêndice 5 para obter detalhes), em repouso; a presença de fatores de risco que levam ao prolongamento do intervalo QTc, como hipocalemia crônica não corrigida por terapia suplementar, síndrome congênita ou familiar do intervalo QT longo, história familiar da presença de um parente de primeiro grau com morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade idade, ou morte súbita inexplicada combinada, ou combinação de qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT e causar taquicardia ventricular ponta-twist.
8. qualquer anormalidade significativa do ritmo, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, arritmias ventriculares não controladas medicamente, arritmias supraventriculares, nodais e outras arritmias cardíacas não controladas medicamente;
9. distúrbios gastrointestinais ativos (por exemplo, lesões ulcerativas, náuseas incontroláveis, vômitos, diarreia e síndromes de má absorção) ou outras condições (por exemplo, incapacidade de engolir a medicação em teste ou cirurgia gastrointestinal importante anterior) que interfiram significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da droga oral em estudo;
10. a presença de uma infecção ativa, incluindo, mas não se limitando a: 1) Hepatite B (antigênio de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo e DNA do vírus da hepatite B [HBV] ≥ 500 UI/ml), hepatite C (positivo para anti-hepatite Vírus C [HCV] anticorpos e HCV-RNA) ou infecções pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpo positivo para HIV) e infecções positivas por sífilis; 2) Tuberculose ativa; 3) Infecção ativa (por exemplo, pneumonia) que requer terapia anti-infecciosa sistêmica dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo;
11. história conhecida de hipersensibilidade aos excipientes ativos ou inativos de Vebreltinib, hipersensibilidade a drogas com uma estrutura química semelhante à do Vebreltinib.
12. pacientes em tratamento com varfarina ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina, exceto varfarina em baixa dose (< 2 mg) para prevenção de trombose relacionada ao cateter central;
13. presença de toxicidade de terapia antineoplásica anterior não recuperada para ≤ Grau 1 (NCI-CTCAE 5.0) ou basal, exceto para alopecia, hiperpigmentação da pele e neurotoxicidade periférica de Grau 2
14. qualquer condição médica comórbida que possa aumentar o risco de toxicidade;
15. terapia com drogas antineoplásicas e em investigação dentro de 2 semanas ou ≤ 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo, até um máximo de 4 semanas) antes do início da primeira dose de Vebreltinibe. Se a terapia anterior for um anticorpo monoclonal, a terapia deve ser descontinuada pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de Vebreltinibe. Se a terapia anterior for um medicamento oral direcionado, a terapia deve ser descontinuada pelo menos 5 meias-vidas do medicamento (até 4 semanas) antes da primeira dose de Vebreltinibe. Se a terapia anterior for uma terapia antineoplásica à base de plantas, ela deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes da primeira dose de Vebreltinibe;
16. radioterapia torácica no campo pulmonar ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento com Vebreltinibe ou se o paciente não tiver recuperado para ≤ Grau 1 da toxicidade relacionada à radioterapia. Para todos os outros locais (incluindo radioterapia na coluna torácica ou costelas), radioterapia ≤ 2 semanas antes do início da terapia com Vebreltinibe ou o paciente não se recuperou da toxicidade relacionada à radioterapia. A radioterapia paliativa para lesões metastáticas ósseas para alívio da dor não requer um período de washout;
17. cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento com Vebreltinibe, a metastasectomia cerebral pode ser relaxada em até 2 semanas ou se o paciente não tiver se recuperado dos efeitos colaterais dessas cirurgias ou está significativamente traumatizado, ou se espera-se que o paciente tenha uma necessidade cirúrgica significativa durante o período do estudo. Procedimentos de biópsia toracoscópica e mediastinoscopia não são considerados cirurgia de grande porte e os pacientes podem ser inscritos ≥1 semana após o procedimento;
18. outra malignidade diagnosticada nos últimos 3 anos além de NSCLC e/ou requerendo tratamento. São excluídos cânceres basocelulares e escamosos completamente ressecados e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo;
19. os pacientes são tratados com medicamentos indutores potentes e/ou inibidores potentes do CYP3A4 que não podem ser descontinuados por pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com Vebreltinibe e durante o estudo;
20. está grávida ou amamentando
21. está atualmente participando de outro ensaio clínico intervencionista ou recebeu um medicamento experimental dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em teste
22. outras circunstâncias que, na opinião do investigador, tornem a participação no estudo inadequada, como a presença de evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, doença de imunodeficiência primária ativa, transplante alogênico de órgãos, que tornem o paciente inadequado para participação neste estudo ou que impediria a adesão ao protocolo do estudo.