Een bevestigend klinisch fase IIIb-onderzoek bij NSCLC-patiënten met MET Exon 14-mutatie (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Inclusiecriteria:

1. vrijwillig een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen om deel te nemen aan het onderzoek en bereid en in staat zijn om te voldoen aan studiegerelateerde bezoeken en procedures;
2. Man of vrouw van 18 jaar en ouder;
3. patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (waaronder sarcomatoïde carcinoom van de long, volgens de AJCC 8e editie van stadiëring van longkanker, stadium IIIB - stadium IV) (niet-plaatsgebonden pathologierapporten zijn acceptabel) ;
4. NGS-testen van tumorweefsel of bloedmonsters door een CLIA- of CAP-geaccrediteerd laboratorium of een door een sponsor aangewezen centraal laboratorium met bevestiging van de aanwezigheid van een MET exon 14-mutatie. en patiënten moeten voldoende tumorweefsel (gearchiveerde of verse monsters) en bloedmonsters verstrekken voor retrospectief testen en analyseren door het centrale laboratorium (zie Laboratoriumhandleiding) ter ondersteuning van de ontwikkeling van gelijktijdige diagnostische reagentia die nodig zijn voor het op de markt brengen van Vebreltinib. Opmerking: Patiënten die eerdere systemische antitumortherapie hebben gekregen, hebben bij voorkeur tumorweefsel verkregen na ziekteprogressie op de meest recente antitumortherapie voor het testen van biomarkers;
5. Het testen van weefselmonsters bevestigt EGFR wildtype, ALK-herschikking negatief, ROS1-herschikking negatief en KRAS-mutatie negatief;
6. ten minste één meetbare laesie (volgens RECIST 1.1-criteria). Voor een laesie die eerder is bestraald, mag deze alleen als doellaesie worden geteld als er definitieve ziekteprogressie is opgetreden sinds de bestraling;
7. een ECOG prestatiestatusscore van 0-1;
8. verwachte overleving ≥ 3 maanden;

9. Laboratoriumtesten die voldoen aan de volgende eisen:

   • Aspartaataminotransferase (AST): ≤ 3 x ULN (geen levermetastasen)
   • Alanine-aminotransferase (ALT): ≤3 × ULN (geen levermetastasen)
   • Totaal bilirubine (TBIL): ≤1,5 ​​× ULN (geen levermetastasen)
   • AST: ≤5,0 × ULN (met levermetastasen)
   • ALAT: ≤5,0 × ULN (met levermetastasen)
   • Totaal bilirubine: ≤3,0 × ULN (met levermetastasen)
   • Aantal bloedplaatjes: ≥75 × 10⁹/L (zonder bloedtransfusie of enkelvoudig verzamelde bloedplaatjestransfusie of gebruik van groeifactor binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
   • Absoluut aantal neutrofielen: ≥ 1,5 × 10⁹/L (bij afwezigheid van groeifactoren binnen 10 dagen vóór aanvang van de behandeling)
   • Hemoglobine > 90 g/l (bij afwezigheid van bloedtransfusie of gebruik van groeifactoren binnen 10 dagen voor aanvang van de behandeling)
   • Stollingsindex: INR≤2.0
   • Serumcreatinine: ≤1,5 ​​× ULN
   • Creatinineklaring (Ccr) >50 ml/min, met Ccr volgens de formule van Cockcroft-Gault: (140 - leeftijd [jaar]) × lichaamsgewicht (kg) × 1,23 × (0,85, indien vrouwelijk)/serumcreatinine (μmol/L )
   • Ureum/ureumstikstof: ≤1,5 ​​× ULN
   • Asymptomatisch serumamylase ≤ graad 2 (NCI-CTCAE 5.0). Voor patiënten met graad 2 serumamylase-afwijkingen voorafgaand aan de eerste dosis, is het belangrijk om te bevestigen dat er geen tekenen en/of symptomen zijn die wijzen op pancreatitis of pancreasbeschadiging (bijv. verhoogde P-amylase, abnormale pancreasbeeldvormingsresultaten, enz.)
   • Serumlipase ≤ 1,5 × ULN;
10. de onderzoeker wordt geacht compliant te zijn en in staat om geplande bezoeken, behandelingen en laboratoriumtests volgens het protocol uit te voeren;
11. mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. niet bereid om tumorweefsel of bloedmonsters te verstrekken voor moleculaire testen;
2. eerdere behandeling met MET-remmers of HGF-gerichte therapie;
3. symptomatische en neurologisch onstabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een CZS-aandoening hebben waarvoor verhoogde doses steroïden nodig zijn om onder controle te krijgen; OPMERKING: Patiënten met CZS-metastasen van wie de symptomen onder controle zijn, kunnen aan deze studie deelnemen. Patiënten met symptomatische of onstabiele CZS-metastasen moeten radiotherapie hebben ondergaan, of ten minste 2 weken na chirurgische behandeling van CZS-tumormetastasen, voordat ze aan de studie beginnen. Patiënten moeten een stabiele neurologische functie hebben, waarbij geen nieuwe neurologische afwijkingen worden vastgesteld bij klinisch onderzoek en geen nieuwe problemen worden vastgesteld bij beeldvorming van het CZS. Als de patiënt steroïden nodig heeft voor de behandeling van CZS-metastasen, moet hij gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier gestabiliseerd zijn op een therapeutische dosis steroïden;
4. patiënten met klinisch slecht gecontroleerde pleurale, abdominale of pericardiale effusies die, naar het oordeel van de onderzoeker, niet geschikt zijn voor inschrijving;
5. onstabiele of ongecontroleerde ziekte of aandoeningen die verband houden met of van invloed zijn op de hartfunctie (bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen [NYHA > klasse II], onstabiel gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als diastolische bloeddruk > 100 mmHg en/of systolische bloeddruk > 160 mmHg ongeacht antihypertensiva. start van antihypertensiva of aanpassing van antihypertensiva voorafgaand aan de screening is toegestaan]);
6. een stollingsstoornis of bloedingsneiging, waaronder een arteriële of veneuze trombo-embolische gebeurtenis (waaronder myocardinfarct, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, longslagaderembolie, diepe veneuze trombose of enige andere voorgeschiedenis van ernstige trombo-embolie) binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van de eerste onderzoeksmedicatie, elke levensbedreigende bloeding (inclusief de noodzaak van transfusietherapie, chirurgische of lokale therapie en lopende medicamenteuze behandeling) die neiging tot bloeden naar het oordeel van de onderzoeker;
7. een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTcF) van >470 ms op drie elektrocardiogrammen tijdens de screeningperiode, berekend volgens de formule van Fridericia (zie bijlage 5 voor details), in rust; de aanwezigheid van risicofactoren die leiden tot verlenging van het QTc-interval, zoals chronische hypokaliëmie die niet wordt gecorrigeerd door aanvullende therapie, congenitaal of familiair lang QT-intervalsyndroom, familiegeschiedenis van de aanwezigheid van een eerstegraads familielid met een onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar leeftijd, of gecombineerd Plotseling onverklaarbaar overlijden, of combinatie van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en tip-twist ventriculaire tachycardie veroorzaken.
8. elke significante ritmeafwijking zoals compleet linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok, medisch ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, supraventriculaire, nodale aritmieën en medisch ongecontroleerde andere hartritmestoornissen;
9. actieve gastro-intestinale stoornissen (bijv. ulceratieve laesies, oncontroleerbare misselijkheid, braken, diarree en malabsorptiesyndromen) of andere aandoeningen (bijv. onvermogen om de testmedicatie door te slikken, of eerdere grote gastro-intestinale chirurgie) die significant interfereren met absorptie, distributie, metabolisme, of uitscheiding van het orale onderzoeksgeneesmiddel;
10. de aanwezigheid van een actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot: 1) Hepatitis B (Hepatitis B Surface Antigen [HBsAg] positief en Hepatitis B Virus [HBV] DNA ≥ 500 IE/ml), Hepatitis C (positief voor zowel anti-Hepatitis C-virus [HCV]-antilichamen en HCV-RNA) of humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-antilichaampositieve) infecties en syfilis-positieve infecties; 2) Actieve tuberculose; 3) Actieve infectie (bijv. longontsteking) waarvoor systemische anti-infectieuze therapie nodig is binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
11. bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de actieve of inactieve hulpstoffen van Vebreltinib, overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een chemische structuur vergelijkbaar met die van Vebreltinib.
12. patiënten die worden behandeld met warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, met uitzondering van een lage dosis warfarine (< 2 mg) voor de preventie van centrale kathetergerelateerde trombose;
13. aanwezigheid van eerdere antineoplastische therapie toxiciteit niet hersteld tot ≤ Graad 1 (NCI-CTCAE 5.0) of baseline, behalve voor alopecia, hyperpigmentatie van de huid en graad 2 perifere neurotoxiciteit
14. elke comorbide medische aandoening die het risico op toxiciteit kan verhogen;
15. antineoplastische en experimentele medicamenteuze behandeling binnen 2 weken of ≤ 5 geneesmiddelhalfwaardetijden (welke van de twee het langst is, tot een maximum van 4 weken) voorafgaand aan de start van de eerste dosis Vebreltinib. Als de eerdere behandeling een monoklonaal antilichaam was, moet de behandeling ten minste 2 weken vóór de eerste dosis Vebreltinib worden gestaakt. Als de eerdere behandeling een oraal gericht geneesmiddel was, moet de therapie ten minste 5 geneesmiddelhalfwaardetijden (maximaal 4 weken) vóór de eerste dosis Vebreltinib worden gestaakt. Als de eerdere therapie een antineoplastische therapie met kruiden was, moet deze ten minste 1 week vóór de eerste dosis Vebreltinib worden gestaakt;
16. radiotherapie van de borst naar het longveld ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met Vebreltinib of als de patiënt niet is hersteld tot ≤ graad 1 van radiotherapiegerelateerde toxiciteit. Voor alle andere plaatsen (inclusief radiotherapie van de thoracale wervelkolom of ribben): radiotherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met Vebreltinib of de patiënt is niet hersteld van radiotherapiegerelateerde toxiciteit. Palliatieve radiotherapie van botmetastatische laesies voor pijnverlichting vereist geen wash-outperiode;
17. grote operatie (bijv. intrathoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met Vebreltinib, hersenmetastasectomie kan worden versoepeld tot binnen 2 weken of als de patiënt niet is hersteld van de bijwerkingen van deze operaties of aanzienlijk getraumatiseerd is, of als verwacht wordt dat de patiënt tijdens de onderzoeksperiode een significante chirurgische ingreep zal ondergaan. Thoracoscopische biopsieprocedures en mediastinoscopie worden niet als een grote operatie beschouwd en patiënten kunnen ≥1 week na de procedure worden ingeschreven;
18. een andere maligniteit die in de afgelopen 3 jaar is gediagnosticeerd naast NSCLC en/of waarvoor behandeling nodig is. Volledig weggesneden basaalcel- en plaveiselhuidkanker, en volledig weggesneden carcinoom in situ van elk type zijn uitgesloten;
19. patiënten worden behandeld met krachtige CYP3A4-inductoren en/of krachtige remmers die niet kunnen worden stopgezet gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling met Vebreltinib en voor de duur van het onderzoek;
20. zwanger is of borstvoeding geeft
21. momenteel deelneemt aan een ander interventioneel klinisch onderzoek of een onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het testgeneesmiddel
22. andere omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek ongepast maken, zoals de aanwezigheid van bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, inclusief maar niet beperkt tot actieve primaire immunodeficiëntieziekte, allogene orgaantransplantatie, waardoor de patiënt die niet geschikt is voor deelname aan dit onderzoek of die de naleving van het onderzoeksprotocol in de weg zou staan.