Eine bestätigende klinische Phase-IIIb-Studie bei NSCLC-Patienten mit MET-Exon-14-Mutation (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Einschlusskriterien:

1. freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie unterzeichnen und bereit und in der Lage sein, studienbezogene Besuche und Verfahren einzuhalten;
2. Männlich oder weiblich ab 18 Jahren;
3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (einschließlich sarkomatoidem Lungenkarzinom gemäß der 8. Ausgabe des AJCC zur Stadieneinteilung von Lungenkrebs, Stadium IIIB – Stadium IV) (Berichte über Pathologien außerhalb der Lokalisation sind akzeptabel) ;
4. NGS-Test von Tumorgewebe oder Blutproben durch ein CLIA- oder CAP-akkreditiertes Labor oder ein vom Sponsor benanntes Zentrallabor mit Bestätigung des Vorhandenseins einer MET-Exon-14-Mutation. und die Patienten müssen ausreichend Tumorgewebe (archivierte oder frische Proben) und Blutproben für retrospektive Tests und Analysen durch das Zentrallabor (siehe Laborhandbuch) bereitstellen, um die Entwicklung begleitender diagnostischer Reagenzien zu unterstützen, die für die Vermarktung von Vebreltinib erforderlich sind. Hinweis: Bei Patienten, die zuvor eine systemische Antitumortherapie erhalten haben, wird für Biomarkertests die Entnahme von Tumorgewebe nach Krankheitsprogression unter der letzten Antitumortherapie bevorzugt.
5. Die Untersuchung von Gewebeproben bestätigt, dass der EGFR-Wildtyp negativ ist, die ALK-Umlagerung negativ ist, die ROS1-Umlagerung negativ ist und die KRAS-Mutation negativ ist.
6. mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST 1.1-Kriterien). Eine Läsion, die zuvor einer Strahlentherapie unterzogen wurde, kann nur dann als Zielläsion gezählt werden, wenn seit der Strahlentherapie eine definitive Krankheitsprogression stattgefunden hat;
7. ein ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-1;
8. erwartetes Überleben ≥ 3 Monate;

9. Labortests, die folgende Anforderungen erfüllen:

   • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3 x ULN (keine Lebermetastasen)
   • Alaninaminotransferase (ALT): ≤3 × ULN (keine Lebermetastasen)
   • Gesamtbilirubin (TBIL): ≤1,5 ​​× ULN (keine Lebermetastasen)
   • AST: ≤5,0 × ULN (mit Lebermetastasen)
   • ALT: ≤5,0 × ULN (mit Lebermetastasen)
   • Gesamtbilirubin: ≤3,0 × ULN (mit Lebermetastasen)
   • Thrombozytenzahl: ≥75 × 10⁹/L (ohne Bluttransfusion oder Transfusion von monogesammelten Thrombozyten oder Verwendung von Wachstumsfaktoren innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung)
   • Absolute Neutrophilenzahl: ≥ 1,5 × 10⁹/L (in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren innerhalb von 10 Tagen vor Behandlungsbeginn)
   • Hämoglobin > 90 g/L (ohne Bluttransfusion oder Verwendung von Wachstumsfaktoren innerhalb von 10 Tagen vor Behandlungsbeginn)
   • Gerinnungsindex: INR≤2,0
   • Serumkreatinin: ≤1,5 ​​× ULN
   • Kreatinin-Clearance (Ccr) > 50 ml/min, wobei Ccr die Cockcroft-Gault-Formel verwendet: (140 – Alter[Jahr]) × Körpergewicht (kg) × 1,23 × (0,85, wenn weiblich)/Serumkreatinin (μmol/L )
   • Harnstoff/Harnstoffstickstoff: ≤1,5 ​​× ULN
   • Asymptomatische Serumamylase ≤ Grad 2 (NCI-CTCAE 5,0). Bei Patienten mit Serumamylase-Anomalien Grad 2 vor der ersten Dosis ist es wichtig zu bestätigen, dass keine Anzeichen und/oder Symptome vorliegen, die auf eine Pankreatitis oder eine Pankreasschädigung hinweisen (z. B. erhöhte P-Amylase, abnormale Ergebnisse der Pankreas-Bildgebung usw.).
   • Serumlipase ≤ 1,5 × ULN;
10. Der Prüfer gilt als konform und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungen und Labortests gemäß dem Protokoll durchzuführen.
11. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen.

Ausschlusskriterien:

1. nicht bereit, Tumorgewebe oder Blutproben für molekulare Tests bereitzustellen;
2. vorherige Behandlung mit MET-Inhibitoren oder HGF-gezielter Therapie;
3. Sie haben symptomatische und neurologisch instabile Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder eine ZNS-Erkrankung, die zur Kontrolle erhöhte Steroiddosen erfordert; HINWEIS: Patienten mit ZNS-Metastasen, deren Symptome kontrolliert wurden, können in diese Studie aufgenommen werden. Patienten mit symptomatischen oder instabilen ZNS-Metastasen müssen vor Studienbeginn eine abgeschlossene Strahlentherapie oder mindestens 2 Wochen nach der chirurgischen Behandlung von ZNS-Tumormetastasen haben. Die Patienten müssen über eine stabile neurologische Funktion verfügen, ohne dass bei der klinischen Untersuchung neue neurologische Defizite und bei der ZNS-Bildgebung keine neuen Probleme festgestellt werden dürfen. Wenn der Patient Steroide zur Behandlung von ZNS-Metastasen benötigt, muss er vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens zwei Wochen lang mit einer therapeutischen Steroiddosis stabilisiert worden sein.
4. Patienten mit klinisch schlecht kontrollierten Pleura-, Bauch- oder Herzbeutelergüssen, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet sind;
5. instabile oder unkontrollierte Erkrankungen oder Zustände, die mit der Herzfunktion zusammenhängen oder diese beeinträchtigen (z. B. instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz [NYHA > Klasse II], instabil kontrollierte Hypertonie [definiert als diastolischer Blutdruck > 100 mmHg und/oder systolischer Blutdruck > 160 mmHg). unabhängig von blutdrucksenkenden Medikamenten. Die Einleitung blutdrucksenkender Medikamente oder die Anpassung blutdrucksenkender Medikamente vor dem Screening ist zulässig]);
6. eine Gerinnungsstörung oder Blutungsneigung, einschließlich eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses (einschließlich Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Attacke, Lungenarterienembolie, tiefer Venenthrombose oder einer anderen schweren Thromboembolie in der Vorgeschichte) innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung von die erste Studienmedikation, jedes lebensbedrohliche Blutungsereignis (einschließlich der Notwendigkeit einer Transfusionstherapie, einer chirurgischen oder topischen Therapie und einer laufenden medikamentösen Therapie), die Blutungsneigung nach Einschätzung des Prüfarztes;
7. ein mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTcF) von >470 ms auf drei Elektrokardiogrammen während des Screening-Zeitraums, berechnet nach der Fridericia-Formel (Einzelheiten siehe Anhang 5), in Ruhe; das Vorhandensein von Risikofaktoren, die zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen, wie z. B. chronische Hypokaliämie, die nicht durch eine ergänzende Therapie korrigiert wird, angeborenes oder familiäres Syndrom des langen QT-Intervalls, familiäre Vorgeschichte der Anwesenheit eines Verwandten ersten Grades mit einem ungeklärten plötzlichen Tod unter 40 Jahren Alter oder kombinierter plötzlicher unerklärlicher Tod oder Kombination von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und eine ventrikuläre Tachykardie mit Spitzendrehung verursachen.
8. jede signifikante Rhythmusstörung, wie etwa ein kompletter Linksschenkelblock, ein Herzblock zweiten oder dritten Grades, medizinisch unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien und medizinisch unkontrollierte andere Herzrhythmusstörungen;
9. aktive Magen-Darm-Störungen (z. B. ulzerative Läsionen, unkontrollierbare Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Malabsorptionssyndrome) oder andere Zustände (z. B. Unfähigkeit, das Testmedikament zu schlucken, oder frühere größere Magen-Darm-Operationen), die die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder andere Erkrankungen erheblich beeinträchtigen Ausscheidung des oralen Studienmedikaments;
10. das Vorliegen einer aktiven Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: 1) Hepatitis B (positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und DNA des Hepatitis-B-Virus [HBV] ≥ 500 IE/ml), Hepatitis C (positiv für beide Anti-Hepatitis-Viren). C-Virus [HCV]-Antikörper und HCV-RNA) oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV-Antikörper-positiv) Infektionen und Syphilis-positive Infektionen; 2) Aktive Tuberkulose; 3) Aktive Infektion (z. B. Lungenentzündung), die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordert;
11. bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die aktiven oder inaktiven Hilfsstoffe von Vebreltinib, Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur wie Vebreltinib.
12. Patienten, die mit Warfarin oder einem anderen Cumarinderivat-Antikoagulans behandelt werden, mit Ausnahme von niedrig dosiertem Warfarin (< 2 mg) zur Vorbeugung zentralkatheterbedingter Thrombosen;
13. Vorliegen einer Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie, die sich nicht auf ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE 5,0) oder den Ausgangswert erholt hat, mit Ausnahme von Alopezie, Hauthyperpigmentierung und peripherer Neurotoxizität Grad 2
14. jede komorbide Erkrankung, die das Toxizitätsrisiko erhöhen kann;
15. antineoplastische und in der Erprobung befindliche Arzneimitteltherapie innerhalb von 2 Wochen oder ≤ 5 Arzneimittelhalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, bis zu einem Maximum von 4 Wochen) vor Beginn der ersten Dosis Vebreltinib. Wenn es sich bei der vorherigen Therapie um einen monoklonalen Antikörper handelte, muss die Therapie mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis Vebreltinib abgebrochen werden. Wenn es sich bei der vorherigen Therapie um ein orales zielgerichtetes Medikament handelte, muss die Therapie mindestens 5 Halbwertszeiten (bis zu 4 Wochen) vor der ersten Dosis Vebreltinib abgesetzt werden. Wenn es sich bei der vorherigen Therapie um eine pflanzliche antineoplastische Therapie handelte, muss diese mindestens eine Woche vor der ersten Dosis Vebreltinib abgesetzt werden;
16. Brustbestrahlung des Lungenfeldes ≤ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Vebreltinib oder wenn sich der Patient von einer strahlentherapiebedingten Toxizität nicht auf ≤ Grad 1 erholt hat. Bei allen anderen Stellen (einschließlich Strahlentherapie der Brustwirbelsäule oder der Rippen) erfolgt die Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Vebreltinib-Therapie oder der Patient hat sich nicht von der strahlentherapiebedingten Toxizität erholt. Eine palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasenläsionen zur Schmerzlinderung erfordert keine Auswaschphase;
17. Bei größeren chirurgischen Eingriffen (z. B. intrathorakal, intraabdominal oder intrapelvin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Vebreltinib kann die Hirnmetastasektomie innerhalb von 2 Wochen gelockert werden oder wenn sich der Patient nicht von den Nebenwirkungen dieser Operationen erholt hat oder erheblich traumatisiert ist oder wenn zu erwarten ist, dass der Patient während des Studienzeitraums einen erheblichen chirurgischen Bedarf haben wird. Thorakoskopische Biopsieverfahren und Mediastinoskopie gelten nicht als größere Operation und Patienten können ≥ 1 Woche nach dem Eingriff aufgenommen werden;
18. eine andere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre zusätzlich zu NSCLC diagnostiziert wurde und/oder eine Behandlung erfordert. Vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art sind ausgeschlossen;
19. Patienten werden mit Medikamenten behandelt, die CYP3A4 stark induzieren und/oder stark hemmen und die mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit Vebreltinib und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden dürfen.
20. schwanger ist oder stillt
21. nimmt derzeit an einer anderen interventionellen klinischen Studie teil oder hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Testmedikaments ein Prüfpräparat erhalten
22. andere Umstände, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie unangemessen machen, wie z. B. das Vorliegen von Hinweisen auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive primäre Immundefizienzerkrankung, allogene Organtransplantation, die die Patienten, die für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind oder die Einhaltung des Studienprotokolls behindern würden.