En fase IIIb bekreftende klinisk studie i NSCLC-pasienter med MET Exon 14-mutasjon (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Inklusjonskriterier:

1. frivillig signere et skriftlig informert samtykke til å delta i studien og være villig og i stand til å overholde studierelaterte besøk og prosedyrer;
2. Mann eller kvinne i alderen 18 år og eldre;
3. pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (inkludert sarcomatoid karsinom i lungen, i henhold til AJCC 8. utgave av lungekreftstadie, Stage IIIB – Stage IV) (patologirapporter utenom stedet er akseptable) ;
4. NGS-testing av tumorvev eller blodprøver av et CLIA- eller CAP-akkreditert laboratorium eller et sponsorutpekt sentrallaboratorium med bekreftelse på tilstedeværelsen av en MET-ekson 14-mutasjon. og pasienter er pålagt å gi tilstrekkelig tumorvev (arkiverte eller ferske prøver) og blodprøver for retrospektiv testing og analyse av sentrallaboratoriet (se laboratoriehåndboken) for å støtte utviklingen av samtidige diagnostiske reagenser som kreves for markedsføring av Vebreltinib. Merk: Pasienter som har mottatt tidligere systemisk antitumorterapi foretrekkes å ha tumorvev oppnådd etter sykdomsprogresjon på den siste antitumorterapien for biomarkørtesting;
5. Testing av vevsprøver bekrefter villtype EGFR, ALK-omorganisering negativ, ROS1-omorganisering negativ og KRAS-mutasjonsnegativ;
6. minst én målbar lesjon (per RECIST 1.1-kriterier). For en lesjon som har mottatt tidligere strålebehandling, kan den regnes som en mållesjon bare hvis definitiv sykdomsprogresjon har oppstått siden strålebehandling;
7. en ECOG-ytelsesstatusscore på 0-1;
8. forventet overlevelse ≥ 3 måneder;

9. Laboratorietester som oppfyller følgende krav:

   • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3 x ULN (ingen levermetastaser)
   • Alaninaminotransferase (ALT): ≤3 × ULN (ingen levermetastaser)
   • Totalt bilirubin (TBIL): ≤1,5 ​​× ULN (ingen levermetastaser)
   • AST: ≤5,0 × ULN (med levermetastaser)
   • ALT: ≤5,0 × ULN (med levermetastase)
   • Totalt bilirubin: ≤3,0 × ULN (med levermetastaser)
   • Blodplateantall: ≥75 × 10⁹/L (uten blodtransfusjon eller mono-samlet blodplatetransfusjon eller bruk av vekstfaktor innen 10 dager før behandlingsstart)
   • Absolutt nøytrofiltall: ≥ 1,5 × 10⁹/L (i fravær av vekstfaktorer innen 10 dager før behandlingsstart)
   • Hemoglobin > 90 g/L (i fravær av blodoverføring eller bruk av vekstfaktorer innen 10 dager før behandlingsstart)
   • Koagulasjonsindeks: INR≤2,0
   • Serumkreatinin: ≤1,5 ​​× ULN
   • Kreatininclearance (Ccr) >50 mL/min, med Ccr ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen: (140 - alder[år]) × kroppsvekt (kg) × 1,23 × (0,85, hvis kvinne)/serumkreatinin (μmol/L) )
   • Urea/urea nitrogen: ≤1,5 ​​× ULN
   • Asymptomatisk serumamylase ≤ grad 2 (NCI-CTCAE 5.0). For pasienter med grad 2 serumamylaseabnormiteter før første dose, er det viktig å bekrefte at det ikke er noen tegn og/eller symptomer som tyder på pankreatitt eller bukspyttkjertelskade (f.
   • Serumlipase ≤ 1,5 × ULN;
10. etterforskeren vurderes å være kompatibel og i stand til å gjennomføre planlagte besøk, behandlinger og laboratorietester i henhold til protokollen;
11. menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. uvillig til å gi tumorvev eller blodprøver for molekylær testing;
2. tidligere behandling med MET-hemmere eller HGF-målrettet terapi;
3. har symptomatiske og nevrologisk ustabile metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller CNS-sykdom som krever økte steroiddoser for kontroll; MERK: Pasienter med CNS-metastaser hvis symptomer har blitt kontrollert kan bli registrert i denne studien. Pasienter med symptomatiske eller ustabile CNS-metastaser må ha fullført strålebehandling, eller minst 2 uker etter kirurgisk behandling av CNS-tumormetastaser, før studiestart. Pasienter må ha stabil nevrologisk funksjon uten nye nevrologiske mangler identifisert ved klinisk undersøkelse og ingen nye problemer identifisert på CNS-avbildning. Dersom pasienten trenger steroider for behandling av CNS-metastaser, må de ha vært stabilisert på en terapeutisk dose steroider i minst 2 uker før undertegning av informert samtykkeskjema;
4. pasienter med klinisk dårlig kontrollerte pleurale, abdominale eller perikardiale effusjoner som, etter utforskerens vurdering, ikke er egnet for registrering;
5. ustabil eller ukontrollert sykdom eller tilstander relatert til eller påvirker hjertefunksjonen (f.eks. ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt [NYHA > klasse II], ustabilt kontrollert hypertensjon [definert som diastolisk blodtrykk > 100 mmHg og/eller systolisk blodtrykk > 160 mmHg uavhengig av antihypertensive medisiner. oppstart av antihypertensive medisiner eller justering av antihypertensive medisiner før screening er tillatt]);
6. en koagulasjonsforstyrrelse eller blødningstendens, inkludert en arteriell eller venøs tromboembolisk hendelse (inkludert hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, lungearterieemboli, dyp venetrombose eller annen historie med alvorlig tromboemboli) innen 6 måneder før administrering den første studiemedisinen, enhver livstruende blødningshendelse (inkludert behovet for transfusjonsterapi, kirurgisk eller lokal terapi og pågående medikamentell behandling) som har en tendens til å blø etter etterforskerens vurdering;
7. et gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTcF) på >470 ms på tre elektrokardiogrammer i løpet av screeningsperioden, beregnet i henhold til Fridericia-formelen (se vedlegg 5 for detaljer), i hvile; tilstedeværelsen av risikofaktorer som fører til forlengelse av QTc-intervallet, slik som kronisk hypokalemi som ikke er korrigert ved tilleggsbehandling, medfødt eller familiært syndrom med langt QT-intervall, familiehistorie med tilstedeværelse av en førstegradsslektning med en uforklarlig plutselig død under 40 år. alder, eller kombinert Plutselig uforklarlig død, eller kombinasjon av medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake tip-twist ventrikkeltakykardi.
8. enhver signifikant rytmeavvik som fullstendig venstre grenblokk, andre eller tredje grads hjerteblokk, medisinsk ukontrollerte ventrikulære arytmier, supraventrikulære, nodale arytmier og medisinsk ukontrollerte andre hjertearytmier;
9. aktive gastrointestinale lidelser (f.eks. ulcerøse lesjoner, ukontrollerbar kvalme, oppkast, diaré og malabsorpsjonssyndromer) eller andre tilstander (f.eks. manglende evne til å svelge testmedisinen, eller tidligere større gastrointestinale operasjoner) som signifikant forstyrrer absorpsjon, distribusjon, metabolisme, eller utskillelse av det orale studiemedikamentet;
10. tilstedeværelsen av en aktiv infeksjon, inkludert men ikke begrenset til: 1) Hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] positiv og hepatitt B virus [HBV] DNA ≥ 500 IE/ml), hepatitt C (positiv for både anti-hepatitt C Virus [HCV] antistoffer og HCV-RNA) eller Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV antistoff positive) infeksjoner og syfilis positive infeksjoner; 2) Aktiv tuberkulose; 3) Aktiv infeksjon (f.eks. lungebetennelse) som krever systemisk anti-infeksjonsterapi innen 2 uker før første studielegemiddeladministrering;
11. kjent historie med overfølsomhet overfor de aktive eller inaktive hjelpestoffene i Vebreltinib, overfølsomhet overfor legemidler med en kjemisk struktur som ligner Vebreltinibs.
12. pasienter som behandles med warfarin eller andre kumarinderivater av antikoagulant, med unntak av lavdose warfarin (< 2 mg) for forebygging av sentralkateterrelatert trombose;
13. tilstedeværelse av tidligere antineoplastisk behandlingstoksisitet som ikke er gjenvunnet til ≤ grad 1 (NCI-CTCAE 5.0) eller baseline, bortsett fra alopecia, hudhyperpigmentering og grad 2 perifer nevrotoksisitet
14. enhver komorbid medisinsk tilstand som kan øke risikoen for toksisitet;
15. antineoplastisk og utprøvende medikamentbehandling innen 2 uker eller ≤ 5 legemiddelhalveringstider (den som er lengst, opptil maksimalt 4 uker) før oppstart av den første dosen av Vebreltinib. Hvis den tidligere behandlingen var et monoklonalt antistoff, må behandlingen seponeres minst 2 uker før den første dosen av Vebreltinib. Hvis den tidligere behandlingen var et oralt målrettet legemiddel, må behandlingen avbrytes minst 5 halveringstider (opptil 4 uker) før den første dosen av Vebreltinib. Hvis tidligere behandling var en antineoplastisk urtebehandling, må den seponeres minst 1 uke før den første dosen av Vebreltinib;
16. thoraxstrålebehandling til lungefeltet ≤ 4 uker før oppstart av behandling med Vebreltinib eller hvis pasienten ikke har kommet seg til ≤ grad 1 fra stråleterapirelatert toksisitet. For alle andre steder (inkludert strålebehandling mot thoraxryggraden eller ribbeina), strålebehandling ≤ 2 uker før oppstart av Vebreltinib-behandling eller pasienten har ikke blitt frisk etter stråleterapirelatert toksisitet. Palliativ strålebehandling mot benmetastatiske lesjoner for smertelindring krever ikke en utvaskingsperiode;
17. større kirurgi (f.eks. intrathorax, intraabdominal eller intrabekken) innen 4 uker før oppstart av behandling med Vebreltinib, kan hjernemetastasektomi slappes av til innen 2 uker eller hvis pasienten ikke har kommet seg etter bivirkningene av disse operasjonene eller er betydelig traumatisert, eller dersom pasienten forventes å ha et betydelig kirurgisk behov i løpet av studieperioden. Torakoskopiske biopsiprosedyrer og mediastinoskopi regnes ikke som større operasjoner, og pasienter kan bli registrert ≥1 uke etter prosedyren;
18. annen malignitet diagnostisert i løpet av de siste 3 årene i tillegg til NSCLC og/eller som krever behandling. Fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelkreft, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type er ekskludert;
19. pasienter behandles med CYP3A4 potente induktorer og/eller potente hemmere som ikke kan seponeres i minst 1 uke før oppstart av behandling med Vebreltinib og under varigheten av studien;
20. er gravid eller ammer
21. deltar for tiden i en annen intervensjonell klinisk studie eller har mottatt et undersøkelseslegemiddel innen 2 uker før den første dosen av testmedikamentet
22. andre omstendigheter som etter etterforskerens oppfatning gjør deltakelse i studien upassende, for eksempel tilstedeværelsen av bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, aktiv primær immunsviktsykdom, allogen organtransplantasjon, som gjør at pasient som er uegnet for deltakelse i denne studien eller som vil hindre overholdelse av studieprotokollen.