Potwierdzające badanie kliniczne fazy IIIb u pacjentów z NSCLC z mutacją MET ekson 14 (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Kryteria przyjęcia:

1. dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu oraz być chętnym i zdolnym do przestrzegania związanych z badaniem wizyt i procedur;
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18 lat i więcej;
3. pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (w tym rakiem mięsakowatym płuca, zgodnie z klasyfikacją stopnia zaawansowania raka płuca AJCC 8. edycja, stadium IIIB - stadium IV) (dopuszczalne są raporty z badań patologicznych innych niż miejscowe) ;
4. Badanie NGS tkanki guza lub próbek krwi przez laboratorium akredytowane przez CLIA lub CAP lub laboratorium centralne wyznaczone przez sponsora z potwierdzeniem obecności mutacji MET w eksonie 14. a pacjenci są zobowiązani do dostarczenia wystarczającej ilości tkanki nowotworowej (zarchiwizowanej lub świeżej) i próbek krwi do retrospektywnych badań i analiz przez laboratorium centralne (patrz Podręcznik laboratoryjny) w celu wsparcia rozwoju towarzyszących odczynników diagnostycznych wymaganych do wprowadzenia Vebreltinibu do obrotu. Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, powinni mieć tkankę nowotworową pobraną po progresji choroby w ramach ostatniej terapii przeciwnowotworowej do badania biomarkerów;
5. Badanie próbek tkanek potwierdza EGFR typu dzikiego, ujemną rearanżację ALK, ujemną rearanżację ROS1 i ujemną mutację KRAS;
6. co najmniej jedna mierzalna zmiana (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1). W przypadku zmiany, która została wcześniej poddana radioterapii, może być liczona jako zmiana docelowa tylko wtedy, gdy od czasu radioterapii nastąpiła ostateczna progresja choroby;
7. ocena stanu sprawności ECOG 0-1;
8. przewidywane przeżycie ≥ 3 miesiące;

9. Badania laboratoryjne spełniające następujące wymagania:

   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT): ≤ 3 x GGN (brak przerzutów do wątroby)
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤3 × GGN (brak przerzutów do wątroby)
   • Bilirubina całkowita (TBIL): ≤1,5 ​​× ULN (brak przerzutów do wątroby)
   • AspAT: ≤5,0 × GGN (z przerzutami do wątroby)
   • ALT: ≤5,0 × GGN (z przerzutami do wątroby)
   • Bilirubina całkowita: ≤3,0 × GGN (z przerzutami do wątroby)
   • Liczba płytek krwi: ≥75 × 10⁹/l (bez transfuzji krwi lub transfuzji pojedynczych pobranych płytek krwi lub stosowania czynnika wzrostu w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia)
   • Bezwzględna liczba neutrofili: ≥ 1,5 × 10⁹/l (przy braku czynników wzrostu w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia)
   • Hemoglobina > 90 g/l (w przypadku braku transfuzji krwi lub stosowania czynników wzrostu w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia)
   • Wskaźnik krzepnięcia: INR≤2,0
   • Kreatynina w surowicy: ≤1,5 ​​× GGN
   • Klirens kreatyniny (Ccr) >50 ml/min, przy Ccr obliczonym według wzoru Cockcrofta-Gaulta: (140 - wiek [rok]) × masa ciała (kg) × 1,23 × (0,85, jeśli kobieta)/kreatynina w surowicy (μmol/l )
   • Mocznik/azot mocznikowy: ≤1,5 ​​× GGN
   • Bezobjawowa aktywność amylazy w surowicy ≤ stopień 2 (NCI-CTCAE 5,0). W przypadku pacjentów z nieprawidłowym poziomem amylazy w surowicy 2. stopnia przed podaniem pierwszej dawki ważne jest potwierdzenie, że nie występują objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe sugerujące zapalenie trzustki lub uszkodzenie trzustki (np. podwyższona aktywność P-amylazy, nieprawidłowe wyniki badań obrazowych trzustki itp.)
   • Lipaza w surowicy ≤ 1,5 × GGN;
10. uznaje się, że badacz przestrzega zaleceń i jest w stanie ukończyć zaplanowane wizyty, zabiegi i badania laboratoryjne zgodnie z protokołem;
11. mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. niechęć do dostarczenia próbek tkanki nowotworowej lub krwi do badań molekularnych;
2. wcześniejsze leczenie inhibitorami MET lub terapią ukierunkowaną na HGF;
3. mają objawowe i niestabilne neurologicznie przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chorobę OUN, która wymaga zwiększonych dawek steroidów w celu uzyskania kontroli; UWAGA: Pacjenci z przerzutami do OUN, u których objawy zostały opanowane, mogą zostać włączeni do tego badania. Pacjenci z objawowymi lub niestabilnymi przerzutami do OUN muszą mieć ukończoną radioterapię lub co najmniej 2 tygodnie po chirurgicznym leczeniu przerzutów do OUN przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą mieć stabilną funkcję neurologiczną, bez nowych ubytków neurologicznych stwierdzonych w badaniu klinicznym i bez nowych problemów stwierdzonych w obrazowaniu OUN. Jeśli pacjent wymaga sterydów w leczeniu przerzutów do OUN, musi być ustabilizowany na sterydach w terapeutycznej dawce przez co najmniej 2 tygodnie przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
4. pacjenci ze słabo kontrolowanym klinicznie wysiękiem opłucnowym, brzusznym lub osierdziowym, którzy w ocenie badacza nie kwalifikują się do włączenia do badania;
5. niestabilna lub niekontrolowana choroba lub stany związane z czynnością serca lub wpływające na czynność serca (np. niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca [klasa II wg NYHA], niestabilnie kontrolowane nadciśnienie tętnicze [zdefiniowane jako rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg i/lub skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg] niezależnie od leków przeciwnadciśnieniowych. dozwolone jest rozpoczęcie podawania leków hipotensyjnych lub dostosowanie leków hipotensyjnych przed badaniem przesiewowym]);
6. zaburzenia krzepnięcia krwi lub skłonność do krwawień, w tym tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny, zatorowość tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich lub jakakolwiek inna ciężka choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszy badany lek, każde zagrażające życiu krwawienie (w tym konieczność transfuzji, leczenie chirurgiczne lub miejscowe oraz trwająca terapia lekowa), skłonność do krwawień w ocenie badacza;
7. średni skorygowany odstęp QT (QTcF) >470 ms na trzech elektrokardiogramach w okresie przesiewowym, obliczony zgodnie ze wzorem Fridericia (szczegóły w Załączniku 5), w spoczynku; obecność czynników ryzyka prowadzących do wydłużenia odstępu QTc, takich jak przewlekła hipokaliemia nieskorygowana przez leczenie uzupełniające, wrodzony lub rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny krewnego pierwszego stopnia z niewyjaśnioną nagłą śmiercią w wieku poniżej 40 lat wiek lub łącznie Nagła niewyjaśniona śmierć lub połączenie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodują częstoskurcz komorowy typu tip-twist.
8. wszelkie istotne nieprawidłowości rytmu, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia, niekontrolowane medycznie komorowe zaburzenia rytmu, nadkomorowe, węzłowe zaburzenia rytmu i inne niekontrolowane medycznie zaburzenia rytmu serca;
9. czynne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. zmiany wrzodziejące, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka i zespoły złego wchłaniania) lub inne stany (np. niemożność połknięcia badanego leku lub wcześniejsza poważna operacja przewodu pokarmowego), które znacząco zakłócają wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie doustnego badanego leku;
10. obecność aktywnego zakażenia, w tym między innymi: 1) zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] ≥ 500 j.m./ml), wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni dla obu wirusów zapalenia wątroby wirus C [HCV] i HCV-RNA) lub zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała HIV) oraz zakażenia kiłą; 2) czynna gruźlica; 3) Aktywna infekcja (np. zapalenie płuc) wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwinfekcyjnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
11. znana w wywiadzie nadwrażliwość na czynne lub nieaktywne substancje pomocnicze webreltynibu, nadwrażliwość na leki o budowie chemicznej podobnej do webreltynibu.
12. pacjentów leczonych warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi będącymi pochodnymi kumaryny, z wyjątkiem małych dawek warfaryny (< 2 mg) w celu zapobiegania zakrzepicy związanej z cewnikiem centralnym;
13. obecność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej toksyczności nie cofniętej do stopnia ≤ 1. (NCI-CTCAE 5.0) lub do poziomu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia, hiperpigmentacji skóry i neurotoksyczności obwodowej stopnia 2.
14. wszelkie współistniejące schorzenia, które mogą zwiększać ryzyko toksyczności;
15. przeciwnowotworowej i badanej terapii lekowej w ciągu 2 tygodni lub ≤ 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy, maksymalnie do 4 tygodni) przed rozpoczęciem podawania pierwszej dawki webreltynibu. Jeśli poprzednią terapią były przeciwciała monoklonalne, należy ją przerwać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki webreltynibu. Jeśli poprzednia terapia była doustnym lekiem celowanym, terapię należy przerwać na co najmniej 5 okresów półtrwania leku (do 4 tygodni) przed podaniem pierwszej dawki webreltynibu. Jeśli wcześniejszą terapią była ziołowa terapia przeciwnowotworowa, należy ją przerwać co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki webreltynibu;
16. radioterapii klatki piersiowej na pole płucne ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia webreltynibem lub jeśli u pacjenta nie nastąpił powrót do stopnia ≤ 1. stopnia toksyczności związanej z radioterapią. W przypadku wszystkich innych miejsc (w tym radioterapii kręgosłupa piersiowego lub żeber), radioterapii ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia webreltynibem lub pacjent nie ustąpił po toksyczności związanej z radioterapią. Radioterapia paliatywna przerzutów do kości w celu złagodzenia bólu nie wymaga okresu wymywania;
17. duży zabieg chirurgiczny (np. w klatce piersiowej, w jamie brzusznej lub w obrębie miednicy) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia webreltynibem, wycięcie przerzutów do mózgu można złagodzić do 2 tygodni lub jeśli pacjent nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych tych zabiegów lub jest w znacznym stopniu traumatyczny, lub jeśli oczekuje się, że pacjent będzie miał znaczną potrzebę chirurgiczną w okresie badania. Procedury biopsji torakoskopowej i mediastinoskopii nie są uważane za poważne operacje, a pacjentów można włączyć do badania ≥1 tydzień po zabiegu;
18. inny nowotwór rozpoznany w ciągu ostatnich 3 lat oprócz NSCLC i/lub wymagający leczenia. Całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu są wykluczone;
19. pacjenci są leczeni silnymi induktorami i/lub silnymi inhibitorami CYP3A4, których nie można odstawić przez co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia webreltynibem i przez cały czas trwania badania;
20. jest w ciąży lub karmi piersią
21. obecnie uczestniczy w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymał badany lek w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
22. inne okoliczności, które w opinii badacza powodują, że udział w badaniu jest niewłaściwy, takie jak obecność dowodów na ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, w tym między innymi aktywny pierwotny niedobór odporności, allogeniczny przeszczep narządu, które sprawiają, że pacjenta nieodpowiedniego do udziału w tym badaniu lub utrudniającego przestrzeganie protokołu badania.