Uno studio clinico di conferma di fase IIIb in pazienti con NSCLC con mutazione dell'esone 14 MET (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Criterio di inclusione:

1. firmare volontariamente un consenso informato scritto per partecipare allo studio ed essere disposto e in grado di rispettare le visite e le procedure relative allo studio;
2. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni;
3. pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente (compreso il carcinoma sarcomatoide del polmone, secondo AJCC 8a edizione della stadiazione del cancro del polmone, Stadio IIIB - Stadio IV) (sono accettabili segnalazioni di patologie non localizzate) ;
4. Test NGS di tessuto tumorale o campioni di sangue da parte di un laboratorio accreditato CLIA o CAP o di un laboratorio centrale designato dallo sponsor con conferma della presenza di una mutazione dell'esone 14 MET. e ai pazienti è richiesto di fornire sufficiente tessuto tumorale (campioni archiviati o freschi) e campioni di sangue per test retrospettivi e analisi da parte del laboratorio centrale (vedere Manuale di laboratorio) per supportare lo sviluppo di reagenti diagnostici concomitanti richiesti per la commercializzazione di Vebreltinib. Nota: i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica sono preferiti per avere il tessuto tumorale ottenuto dopo la progressione della malattia sulla terapia antitumorale più recente per il test dei biomarcatori;
5. Il test del campione di tessuto conferma EGFR wild-type, riarrangiamento ALK negativo, riarrangiamento ROS1 negativo e mutazione KRAS negativa;
6. almeno una lesione misurabile (secondo i criteri RECIST 1.1). Per una lesione che ha ricevuto una precedente radioterapia, può essere considerata una lesione target solo se si è verificata una progressione definitiva della malattia dopo la radioterapia;
7. un punteggio del performance status ECOG di 0-1;
8. sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;

9. Test di laboratorio che soddisfano i seguenti requisiti:

   • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 3 x ULN (nessuna metastasi epatica)
   • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤3 × ULN (nessuna metastasi epatica)
   • Bilirubina totale (TBIL): ≤1,5 ​​× ULN (nessuna metastasi epatica)
   • AST: ≤5,0 × ULN (con metastasi epatiche)
   • ALT: ≤5,0 × ULN (con metastasi epatiche)
   • Bilirubina totale: ≤3,0 × ULN (con metastasi epatiche)
   • Conta piastrinica: ≥75 × 10⁹/L (senza trasfusioni di sangue o trasfusioni di piastrine mono-raccolte o uso di fattori di crescita nei 10 giorni precedenti l'inizio del trattamento)
   • Conta assoluta dei neutrofili: ≥ 1,5 × 10⁹/L (in assenza di fattori di crescita entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento)
   • Emoglobina > 90 g/L (in assenza di trasfusioni di sangue o uso di fattori di crescita entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento)
   • Indice di coagulazione: INR≤2.0
   • Creatinina sierica: ≤1,5 ​​× ULN
   • Clearance della creatinina (Ccr) >50 mL/min, con Ccr utilizzando la formula di Cockcroft-Gault: (140 - età[anno]) × peso corporeo (kg) × 1,23 × (0,85, se femmina)/creatinina sierica (μmol/L )
   • Urea/azoto ureico: ≤1,5 ​​× ULN
   • Amilasi sierica asintomatica ≤ grado 2 (NCI-CTCAE 5.0). Per i pazienti con anomalie dell'amilasi sierica di grado 2 prima della prima dose, è importante confermare che non vi siano segni e/o sintomi indicativi di pancreatite o danno pancreatico (ad es.
   • Lipasi sierica ≤ 1,5 × ULN;
10. lo sperimentatore è giudicato conforme e in grado di completare le visite programmate, i trattamenti e gli esami di laboratorio secondo il protocollo;
11. gli uomini e le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. riluttante a fornire tessuto tumorale o campioni di sangue per test molecolari;
2. precedente trattamento con inibitori MET o terapia mirata all'HGF;
3. ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche e neurologicamente instabili o malattia del SNC che richiede un aumento delle dosi di steroidi per il controllo; NOTA: i pazienti con metastasi del SNC i cui sintomi sono stati controllati possono essere arruolati in questo studio. I pazienti con metastasi del SNC sintomatiche o instabili devono aver completato la radioterapia, o almeno 2 settimane dopo il trattamento chirurgico delle metastasi tumorali del SNC, prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono avere una funzione neurologica stabile senza nuovi deficit neurologici identificati all'esame clinico e nessun nuovo problema identificato all'imaging del sistema nervoso centrale. Se il paziente necessita di steroidi per il trattamento delle metastasi del SNC, deve essere stato stabilizzato con una dose terapeutica di steroidi per almeno 2 settimane prima di firmare il modulo di consenso informato;
4. pazienti con versamenti pleurici, addominali o pericardici clinicamente scarsamente controllati che, a giudizio dello sperimentatore, non sono idonei per l'arruolamento;
5. malattia instabile o non controllata o condizioni correlate o che influenzano la funzione cardiaca (ad esempio, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia [NYHA > Classe II], ipertensione controllata in modo instabile [definita come pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg e/o pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg indipendentemente dai farmaci antipertensivi. è consentito l'inizio dei farmaci antipertensivi o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi prima dello screening]);
6. un disturbo della coagulazione o tendenza al sanguinamento, incluso un evento tromboembolico arterioso o venoso (inclusi infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia dell'arteria polmonare, trombosi venosa profonda o qualsiasi altra storia di grave tromboembolia) nei 6 mesi precedenti la somministrazione di il primo farmaco in studio, qualsiasi evento di sanguinamento potenzialmente letale (inclusa la necessità di terapia trasfusionale, terapia chirurgica o topica e terapia farmacologica in corso) che Tendenza a sanguinare a giudizio dello sperimentatore;
7. un intervallo QT medio corretto (QTcF) di >470 ms su tre elettrocardiogrammi durante il periodo di screening, calcolato secondo la formula di Fridericia (vedi Appendice 5 per i dettagli), a riposo; la presenza di fattori di rischio che portano al prolungamento dell'intervallo QTc come ipokaliemia cronica non corretta da terapia supplementare, sindrome dell'intervallo QT lungo congenita o familiare, storia familiare della presenza di un parente di primo grado con morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età età o morte improvvisa inspiegabile combinata o combinazione di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT e causare tachicardia ventricolare con torsione della punta.
8. qualsiasi anomalia del ritmo significativa come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, aritmie ventricolari non controllate dal punto di vista medico, sopraventricolari, aritmie linfonodali e altre aritmie cardiache non controllate dal punto di vista medico;
9. disturbi gastrointestinali attivi (ad es. lesioni ulcerative, nausea incontrollabile, vomito, diarrea e sindromi da malassorbimento) o altre condizioni (ad es. escrezione orale del farmaco oggetto dello studio;
10. la presenza di un'infezione attiva, inclusa ma non limitata a: 1) Epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo e DNA del virus dell'epatite B [HBV] ≥ 500 UI/ml), epatite C (positivo per entrambi i test anti-epatite Virus C [HCV] anticorpi e HCV-RNA) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV positivo) e infezioni positive alla sifilide; 2) Tubercolosi attiva; 3) Infezione attiva (ad es. polmonite) che richieda una terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
11. anamnesi nota di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di Vebreltinib, ipersensibilità a farmaci con struttura chimica simile a quella di Vebreltinib.
12. pazienti in trattamento con warfarin o qualsiasi altro anticoagulante derivato cumarinico, ad eccezione del warfarin a basso dosaggio (<2 mg) per la prevenzione della trombosi correlata al catetere centrale;
13. presenza di precedente tossicità da terapia antineoplastica non recuperata a ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE 5.0) o al basale, ad eccezione di alopecia, iperpigmentazione cutanea e neurotossicità periferica di Grado 2
14. qualsiasi condizione medica in comorbidità che possa aumentare il rischio di tossicità;
15. terapia antineoplastica e con farmaci sperimentali entro 2 settimane o ≤ 5 emivite del farmaco (qualunque sia la più lunga, fino a un massimo di 4 settimane) prima dell'inizio della prima dose di Vebreltinib. Se la terapia precedente era un anticorpo monoclonale, la terapia deve essere interrotta almeno 2 settimane prima della prima dose di Vebreltinib. Se la terapia precedente era un farmaco mirato per via orale, la terapia deve essere interrotta almeno 5 emivite del farmaco (fino a 4 settimane) prima della prima dose di Vebreltinib. Se la terapia precedente era una terapia antineoplastica a base di erbe, deve essere interrotta almeno 1 settimana prima della prima dose di Vebreltinib;
16. radioterapia toracica al campo polmonare ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con Vebreltinib o se il paziente non si è ripreso a ≤ Grado 1 dalla tossicità correlata alla radioterapia. Per tutti gli altri siti (inclusa la radioterapia alla colonna vertebrale toracica o alle costole), radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'inizio della terapia con Vebreltinib o il paziente non si è ripreso dalla tossicità correlata alla radioterapia. La radioterapia palliativa alle lesioni metastatiche ossee per alleviare il dolore non richiede un periodo di sospensione;
17. intervento chirurgico maggiore (ad es. intratoracico, intraddominale o intrapelvico) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con Vebreltinib, la metastasectomia cerebrale può essere rilassata entro 2 settimane o se il paziente non si è ripreso dagli effetti collaterali di questi interventi chirurgici o è significativamente traumatizzato, o se si prevede che il paziente abbia una significativa necessità chirurgica durante il periodo di studio. Le procedure di biopsia toracoscopica e la mediastinoscopia non sono considerate chirurgia maggiore e i pazienti possono essere arruolati ≥1 settimana dopo la procedura;
18. un altro tumore maligno diagnosticato negli ultimi 3 anni in aggiunta al NSCLC e/o che richiede trattamento. Sono esclusi i tumori cutanei basocellulari e squamosi completamente resecati e i carcinomi in situ di qualsiasi tipo completamente resecati;
19. i pazienti sono trattati con farmaci potenti induttori e/o potenti inibitori del CYP3A4 che non possono essere interrotti per almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con Vebreltinib e per la durata dello studio;
20. è incinta o sta allattando
21. sta attualmente partecipando a un altro studio clinico interventistico o ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in esame
22. altre circostanze che, a giudizio dello sperimentatore, rendono inappropriata la partecipazione allo studio, come la presenza di evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, inclusa, ma non limitata a, malattia da immunodeficienza primaria attiva, trapianto allogenico di organi, che rendono il paziente non idoneo alla partecipazione a questo studio o che impedirebbe l'adesione al protocollo dello studio.