Une étude clinique de confirmation de phase IIIb chez des patients atteints de NSCLC avec une mutation de l'exon 14 MET (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Critère d'intégration:

1. signer volontairement un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude et être disposé et capable de se conformer aux visites et procédures liées à l'étude ;
2. Homme ou femme âgé de 18 ans et plus ;
3. patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris le carcinome sarcomatoïde du poumon, selon la 8e édition de l'AJCC sur la stadification du cancer du poumon, stade IIIB - stade IV) (les rapports de pathologie hors site sont acceptables) ;
4. Test NGS de tissus tumoraux ou d'échantillons de sang par un laboratoire accrédité CLIA ou CAP ou un laboratoire central désigné par le sponsor avec confirmation de la présence d'une mutation de l'exon 14 de MET. et les patients sont tenus de fournir suffisamment de tissus tumoraux (échantillons archivés ou frais) et d'échantillons de sang pour des tests et analyses rétrospectifs par le laboratoire central (voir le manuel de laboratoire) afin de soutenir le développement de réactifs de diagnostic concomitants nécessaires à la commercialisation du vebreltinib. Remarque : Les patients qui ont déjà reçu une thérapie antitumorale systémique sont préférés pour obtenir un tissu tumoral après la progression de la maladie avec la thérapie antitumorale la plus récente pour le test de biomarqueurs ;
5. Les tests d'échantillons de tissus confirment l'EGFR de type sauvage, le réarrangement ALK négatif, le réarrangement ROS1 négatif et la mutation KRAS négative ;
6. au moins une lésion mesurable (selon les critères RECIST 1.1). Pour une lésion ayant reçu une radiothérapie antérieure, elle ne peut être considérée comme une lésion cible que si une progression définitive de la maladie s'est produite depuis la radiothérapie ;
7. un score de statut de performance ECOG de 0-1 ;
8. survie attendue ≥ 3 mois ;

9. Tests de laboratoire répondant aux exigences suivantes :

   • Aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 3 x LSN (pas de métastases hépatiques)
   • Alanine aminotransférase (ALT) : ≤3 × LSN (pas de métastases hépatiques)
   • Bilirubine totale (TBIL) : ≤1,5 ​​× LSN (pas de métastases hépatiques)
   • AST : ≤ 5,0 × LSN (avec métastases hépatiques)
   • ALT : ≤ 5,0 × LSN (avec métastases hépatiques)
   • Bilirubine totale : ≤ 3,0 × LSN (avec métastases hépatiques)
   • Numération plaquettaire : ≥75 × 10⁹/L (sans transfusion sanguine ou transfusion de plaquettes mono-collectées ou utilisation de facteur de croissance dans les 10 jours précédant le début du traitement)
   • Nombre absolu de neutrophiles : ≥ 1,5 × 10⁹/L (en l'absence de facteurs de croissance dans les 10 jours précédant le début du traitement)
   • Hémoglobine > 90 g/L (en l'absence de transfusion sanguine ou d'utilisation de facteurs de croissance dans les 10 jours précédant le début du traitement)
   • Indice de coagulation : INR≤2.0
   • Créatinine sérique : ≤1,5 ​​× LSN
   • Clairance de la créatinine (Ccr) > 50 mL/min, avec Ccr selon la formule de Cockcroft-Gault : (140 - âge [année]) × poids corporel (kg) × 1,23 × (0,85, si femme)/créatinine sérique (μmol/L )
   • Urée/azote uréique : ≤1,5 ​​× LSN
   • Amylase sérique asymptomatique ≤ grade 2 (NCI-CTCAE 5.0). Pour les patients présentant des anomalies de l'amylase sérique de grade 2 avant la première dose, il est important de confirmer qu'il n'y a aucun signe et/ou symptôme suggérant une pancréatite ou une lésion pancréatique (par exemple, une P-amylase élevée, des résultats d'imagerie pancréatique anormaux, etc.)
   • Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN ;
10. l'investigateur est jugé conforme et capable d'effectuer les visites, les traitements et les tests de laboratoire prévus conformément au protocole ;
11. les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. refus de fournir des échantillons de tissus tumoraux ou de sang pour des tests moléculaires ;
2. traitement antérieur avec des inhibiteurs de MET ou un traitement ciblant l'HGF ;
3. avez des métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques et neurologiquement instables ou une maladie du SNC qui nécessite des doses de stéroïdes accrues pour le contrôle ; REMARQUE : Les patients présentant des métastases du SNC dont les symptômes ont été contrôlés peuvent être inclus dans cet essai. Les patients présentant des métastases symptomatiques ou instables du SNC doivent avoir terminé la radiothérapie, ou au moins 2 semaines après le traitement chirurgical des métastases tumorales du SNC, avant l'entrée dans l'étude. Les patients doivent avoir une fonction neurologique stable sans nouveaux déficits neurologiques identifiés à l'examen clinique et aucun nouveau problème identifié à l'imagerie du SNC. Si le patient a besoin de stéroïdes pour le traitement des métastases du SNC, il doit avoir été stabilisé avec une dose thérapeutique de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant de signer le formulaire de consentement éclairé ;
4. les patients présentant des épanchements pleuraux, abdominaux ou péricardiques cliniquement mal contrôlés qui, de l'avis de l'investigateur, ne conviennent pas à l'inscription ;
5. maladie ou conditions instables ou non contrôlées liées à ou affectant la fonction cardiaque (par exemple, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive [NYHA > Classe II], hypertension instable [définie comme une pression artérielle diastolique > 100 mmHg et/ou une pression artérielle systolique > 160 mmHg indépendamment des médicaments antihypertenseurs. l'initiation des médicaments antihypertenseurs ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs avant le dépistage est autorisé]);
6. un trouble de la coagulation ou une tendance hémorragique, y compris un événement thromboembolique artériel ou veineux (y compris infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie artérielle pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou tout autre antécédent de thromboembolie grave) dans les 6 mois précédant l'administration de le premier médicament à l'étude, tout événement hémorragique menaçant le pronostic vital (y compris la nécessité d'une thérapie transfusionnelle, d'une thérapie chirurgicale ou topique et d'un traitement médicamenteux en cours) qui Tendance à saigner selon le jugement de l'investigateur ;
7. un intervalle QT moyen corrigé (QTcF) > 470 ms sur trois électrocardiogrammes pendant la période de dépistage, calculé selon la formule de Fridericia (voir annexe 5 pour plus de détails), au repos ; la présence de facteurs de risque entraînant un allongement de l'intervalle QTc tels qu'une hypokaliémie chronique non corrigée par une thérapie complémentaire, un syndrome congénital ou familial de l'intervalle QT long, des antécédents familiaux de présence d'un parent au premier degré avec une mort subite inexpliquée de moins de 40 ans âge, ou mort subite inexpliquée combinée, ou combinaison de tout médicament connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer une tachycardie ventriculaire en pointe.
8. toute anomalie significative du rythme telle qu'un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré, des arythmies ventriculaires médicalement non contrôlées, des arythmies supraventriculaires, nodales et d'autres arythmies cardiaques médicalement non contrôlées ;
9. troubles gastro-intestinaux actifs (par exemple, lésions ulcéreuses, nausées incontrôlables, vomissements, diarrhée et syndromes de malabsorption) ou d'autres affections (par exemple, incapacité à avaler le médicament à tester ou chirurgie gastro-intestinale majeure antérieure) qui interfèrent de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament oral à l'étude ;
10. la présence d'une infection active, y compris, mais sans s'y limiter : 1) Hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif et ADN du virus de l'hépatite B [VHB] ≥ 500 UI/ml), hépatite C (positif pour les deux les anticorps du virus C [VHC] et l'ARN du VHC) ou les infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH positifs) et les infections positives pour la syphilis ; 2) Tuberculose active ; 3) Infection active (par exemple, pneumonie) nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude ;
11. antécédent connu d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du Vebreltinib, hypersensibilité aux médicaments ayant une structure chimique similaire à celle du Vebreltinib.
12. les patients traités par warfarine ou tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine, à l'exception de la warfarine à faible dose (< 2 mg) pour la prévention de la thrombose liée au cathéter central ;
13. présence d'une toxicité de thérapie antinéoplasique antérieure non récupérée à ≤ Grade 1 (NCI-CTCAE 5.0) ou valeur initiale, à l'exception de l'alopécie, de l'hyperpigmentation cutanée et de la neurotoxicité périphérique de Grade 2
14. toute condition médicale comorbide pouvant augmenter le risque de toxicité ;
15. antinéoplasique et traitement médicamenteux expérimental dans les 2 semaines ou ≤ 5 demi-vies du médicament (la plus longue des deux, jusqu'à un maximum de 4 semaines) avant le début de la première dose de Vebreltinib. Si le traitement antérieur était un anticorps monoclonal, le traitement doit être interrompu au moins 2 semaines avant la première dose de Vebreltinib. Si le traitement antérieur était un médicament ciblé par voie orale, le traitement doit être interrompu au moins 5 demi-vies du médicament (jusqu'à 4 semaines) avant la première dose de Vebreltinib. Si le traitement antérieur était un traitement antinéoplasique à base de plantes, il doit être interrompu au moins 1 semaine avant la première dose de Vebreltinib ;
16. radiothérapie thoracique au champ pulmonaire ≤ 4 semaines avant le début du traitement par Vebreltinib ou si le patient n'a pas récupéré à un grade ≤ 1 d'une toxicité liée à la radiothérapie. Pour tous les autres sites (y compris la radiothérapie de la colonne thoracique ou des côtes), radiothérapie ≤ 2 semaines avant le début du traitement par Vebreltinib ou le patient ne s'est pas remis d'une toxicité liée à la radiothérapie. La radiothérapie palliative des lésions métastatiques osseuses pour le soulagement de la douleur ne nécessite pas de période de sevrage ;
17. chirurgie majeure (par exemple, intrathoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 4 semaines précédant le début du traitement par Vebreltinib, la métastasectomie cérébrale peut être assouplie dans les 2 semaines ou si le patient ne s'est pas remis des effets secondaires de ces chirurgies ou est significativement traumatisé, ou si le patient devrait avoir un besoin chirurgical important pendant la période d'étude. Les procédures de biopsie thoracoscopique et la médiastinoscopie ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure et les patients peuvent être recrutés ≥ 1 semaine après la procédure ;
18. une autre tumeur maligne diagnostiquée au cours des 3 dernières années en plus du NSCLC et/ou nécessitant un traitement. Les cancers basocellulaires et squameux de la peau complètement réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type sont exclus ;
19. les patients sont traités avec des médicaments inducteurs puissants et/ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus pendant au moins 1 semaine avant le début du traitement par Vebreltinib et pendant la durée de l'étude ;
20. est enceinte ou allaite
21. participe actuellement à un autre essai clinique interventionnel ou a reçu un médicament expérimental dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'essai
22. d'autres circonstances qui, de l'avis de l'investigateur, rendent la participation à l'étude inappropriée, telles que la présence de preuves d'une maladie systémique grave ou incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie d'immunodéficience primaire active, une allogreffe d'organe, qui rendent le patient inapte à participer à cet essai ou qui empêcherait le respect du protocole de l'étude.